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１. 天下無敵
２．外敵と、内なる外敵と、内なる敵
３．あまねく存在する光を利用して外敵を見張る
４．目が可視光線を利用する理由
５．耳は休まない
６．匂いと臭い
７．痛み、熱さ冷たさのセンサー
８．擬態による防衛
９．鎧をまとう防衛策
１０．身を守る６つの方法
１１．口での防衛線
１２．胃は菌にとっての狭き門
１３．腸内細菌の役割
１４．大腸菌の体の仕組み
１５．病原性大腸菌の５種類のメンバー
１６．毒素の作用
１７．細胞膜を突破するAB型毒素
１８．下痢を起こすことは大腸菌にメリットがあるか？
１９．腸内での見張り役
２０．腸の内容物をサンプリングする
２１．体は細菌を知っている
２２．TLRは何を見るか
２３．細菌がいるという警報に好中球が駆けつける
２４．味方と敵を見分ける方法
２５．抗原レセプター
２６．組織の異常を検出するレセプター
２７．大腸菌のライフサイクル
２８．虎穴に入って虎児を得る戦略
２９．多細胞生物のような細菌社会
３０．肺への旅
３１．インフルエンザの感染
３２．インフルエンザ・ウイルスのライフサイクル(1)
３３．インフルエンザ・ウイルスのライフサイクル(2)
３４．インフルエンザ・ウイルスのライフサイクル(3)
３５．成熟するために切られるHAタンパク質
３６．変化することが生き残り戦略
３７．変化することで病気を起こす
３８．対ウイルス作戦
３９．侵入者を記憶する
４０．RNAウイルスの紹介
４１．インターフェロン
４２．DNAウイルスの種類
４３．DNAウイルスの対サイトカイン策
４４．T細胞の抗原レセプターを誤魔化す
４５．感染細胞の処刑人
４６．ほどほどの関係
４７．エボラウイルス
４８．寄生虫
４９．マラリアの七変化
５０．手に負えないマラリア
５１．マラリアの運び屋
５２．生物としてのマラリア
５３．マラリア研究の周辺
５４．多細胞生物の寄生虫
５５．寄生虫とアレルギーの共通点
５６．寄生する生物からわかること
５７．創傷治癒
５８．血液凝固
５９. 体の一部が壊れたとき分子が放出される
６０．炎症
６１．DAMPs
６２．傷の修復、リモデリング
６３．傷が治りにくいとき
６４．究極の治癒
６５．裏切り者の悪性腫瘍
６６．無限に増殖する
６７．独立した生物のような悪性腫瘍
６８．自己と非自己
６９．がんの防衛戦略
７０．がんと老化
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防衛で最高の技術といえば天下無敵です。天下無敵は誰よりも強いというイメージがあります。しかし、素直に文字を解釈すると、天下に敵はいないとも読めます。自分には敵というものがいない、つまり、私と出会うすべての人と私は敵対する必要がない。しかし、悪意を持って近づいてくる人もいますし、企みをもって他人を利用する人もいるでしょう。価値観の異なる人たちとも敵対することなく、適度な距離を保つことができるでしょうか。他人を尊重し、敵意を抱かせない知恵を持つ人が天下無敵なのでしょう。
+++ 弱肉強食は自然界のおきてではなく、人間の解釈である +++
カンブリア紀は巨大な生物が登場しましたが、同時に弱肉強食の時代のスタートでもありました。食物連鎖が複雑化し、生態系が変化しました。動物を食べる大きな動物（捕食者）の登場です。それに従い、センサー群も進化することになりました。また、たくさんの生痕化石（運動した痕跡。這い回ったあとや足跡など）も残されています。静かだった海の中が賑やかになりました。
動物界において弱肉強食は、例えば、ライオンがシマウマを食べるといった現象を示します。しかし、専門家は弱肉強食という言葉は使わず、「食う-食われる」の食物関係と言います。シマウマも草原の草を食っているからです。この関係は食物連鎖と呼ばれます。ライオンを駆除するとシマウマが増えすぎ、シマウマは草を食い尽くして、最終的には減ってしまう。シマウマは全部食われると困るが、全く食われなくても困る。食物関係は両者の共存のために必要な関係です。そのほかに雌を巡る同種雄の競争、なわばりを巡る同種個体間競争があります。
弱肉強食は、本来、動物の世界の現象を表す言葉ですが、人間社会では競争の結果として勝者と敗者が生ずる現象に対して比喩として使われています。
+++ 食物連鎖網はスモールワールド構造である +++
食物連鎖は食う食われるのつながりであるリンクから成り立っています。豊かな生態の食物連鎖は弱いリンクが大量に存在し、生態系を環境変化に対して強くしています。言い換えれば、単一の食物しかない種より、多くの食べ物がある種の方がより生き残りやすい。さらに、種の絶滅は弱いリンクを減らし、リンクの総数を減らします。食べるものにとっては食べる種が少なくなるために、そのほかの種を食物とする依存度が高くなります。残されたリンクがより強固になるため、生態系の弾力性を失わせます。
食物連鎖網はスモールワールド構造をしており、莫大な数の種が含まれますが、任意の2つ個生物種をつなぐリンク数は極めて少ない。したがって、一つの種の絶滅は食物連鎖網全体に速やかに影響を与える性質を持ちます。
+++ ネットワークの中の生物は共進化する +++
共進化という言葉があります。食う側が進化すれば、食われる側もこれに対応して進化し、逆に、食われる側が進化すれば、食う側もこれに対応して進化する。競争関係について言うときは「軍拡競争」とも呼ばれます。
２つの動物種が競争するという考えだけでは、生物界の多様性を説明できません。同時に、生物種は単独で存在するわけではなく、また、２種間の関係においてのみ生きるわけでもありません。多様性を生み、多様な生物が共存することを説明する考えが必要です。競争関係ではない第３、第４の種が進化に便乗していること。多くの種との複雑な関係の中で生き、その関係を前提として進化すること。関係する２種だけが共進化するだけでなく、生態系全体が相互の関係の中で共進化するのだとも言えます。２つの種の競争をクローズアップした（多くの関係の中から抽出した）のは科学的な考え方からです。
こんな風に考えると共生のイメージが広がって、地球共生系は全体として共進化してきたと総括できます。もし、餌を食い尽くすような進化が生じたとすれば、その種はかえって自らを滅ぼします。突然変異や社会環境の変化から生まれた病原性の強い感染微生物も、やがて、感染する宿主に優しく、独力の弱い微生物に置き換わっていきます。生態系の他種との複雑な関係を破壊する種は、進化してきたこと、これから生き残ることは許されないでしょう。
+++ 国防のために友好関係の種をまく +++
安全保障というとどの国と同盟を結ぶか、或いは、どこと軍事協力を結ぶのか、軍隊はどれぐらいか、ということを問題とします。しかし、これは通常兵器による安全保障の考え方です。もっと、相互理解を基本とした安全保障も考えられます。60年代に日本の若い知性に奨学金を出してきたアメリカは、80年代に奨学金を中国とインドにシフトしました。中国人とインド人で若い優秀な頭脳を国に招きます。きちんと学費を出して、教育し、優秀な人はアメリカに残り、そのほかの若者はアメリカにポジティブなイメージを抱いて各国に帰ってリーダーになります。優れた安全保障といえるでしょう。日本も隣国に対して同じような奨学生制度を行っていますが、もっと規模を大きくすべきではないでしょうか。それには国防費の1％程度（500億円！）でも十分と思います。
また、国際協力では工場やダムを供給していますが、教育システム、省エネルギー、反公害システムなどのソリューションを売りに行くという形にすべきです。このような知恵の場合、定着するまでの維持管理に手間がかかりますが、その手間が国際親善効果となるはずです。
生物にとっての天下無敵は共存する多様な種と多様な関係を築くことです。食べる-食べられる関係以外にも、排泄物を処理してくれる、いち早く外敵を見つけてくれる、毒をもっている生物と外観を酷似させて捕食者から逃れる、寄生されていても、寄生者に消化不能な植物を消化させて、その結果、必須栄養分を得るなどの関係が知られています。
食べる-食べられる関係を見ると、変な言い方ですが、敵は体の外にいます。体の外にいる敵に対して防衛するためにはいくつかの手段が考えられます。敵に見つからないようにする。敵が見つけるより先にこちらが敵を見つける。敵に襲われたら逃げる。敵に襲われてもすぐにはやられないように、硬い甲羅や外皮で身を守る。敵に襲われたら物理的な力（蹴ったり角で突く）や化学的な手段（強力な臭いを発する、毒を利用する）で敵を無力化する。食べる-食べられる関係が成り立っているわけですから、一般的には敵のほうがこちらの防衛力より様々な能力で上でしょう。ねずみに対する猫や昆虫に対する鳥を思い浮かべると、圧倒的な力や能力の差があることは自明です。
しかし、感染微生物を考えると、この自然界の掟が通用しません。感染微生物は体の中に侵入して、体の成分を栄養分として育ちます。例えると、内なる外敵です。内なる外敵に対抗するには化学的な手段で敵を無力化するしかありません。内なる外敵が発見されたのは人類の歴史を考えるとつい最近のことです。
+++ 微生物を研究するためには純培養が必要である +++
コッホは、ゼラチンを用いる固型培地による細菌の分離・純培養法を発明しました。現在では寒天培地になっていますが、この方法は細菌の純培養をするための基本です。菌を含んだサンプルを十分に希釈して寒天培地の上に塗ると、菌は１個から増殖し、目に見える塊（コロニー）を作ります。コロニーは1種類の菌の純粋な集合体です。この技術を基に、コッホは感染症の病原体を決定するときの3条件を提唱しました。
これ以降、個性ある病原菌を培養するための、それぞれの菌に適した培養液が考案・開発されました。菌は栄養分を含んだ培養液で増えますが、ウイルスは細胞が無いと増えません。ウイルスの分離は動物細胞をシャーレの中で増やす技術が完成するまで困難でした。動物の細胞も十分な栄養分と増殖因子を含んだ培養液で菌のように増やすことができます。
ウイルスや細菌が純培養されるようになると病原菌としての証明もできます。20世紀には人類を悩ませた多くの感染症の病原体が同定され、ワクチンや治療薬が開発されました。
さて、最後は内なる敵です。言い換えると、裏切り者です。人間以外の動物の場合はそれほど例がありませんが、人間では内なる裏切り者、癌細胞は深刻な問題です。癌細胞から身を守るには、内なる外敵と戦う仕組みが応用されることになりました。しかし、なんてったって身内ですから、摘発が難しいのです。
+++ がんは遺伝子病である +++
がん細胞は種々の原因で遺伝子が変化して、体のあちこちに出現します。がん細胞は免疫細胞が感知し、除去します。しかし、運のいいがん細胞は増殖し、遺伝子の変異を繰り返し、転移し、やがては免疫システムに対抗する能力を獲得します。最終的には個体のホメオスタシスを破壊し、個体を死に至らしめます。
どのような遺伝子の、どのような変異ががん細胞を作り出すのでしょうか。がん細胞の全ゲノムを調べて正常細胞と比較し、突然変異を見つける研究が進行中です。大腸がんと乳がんの13,023個の遺伝子を対象に、どの遺伝子が変異しているかを調べた結果、189個の遺伝子に236個の突然変異が見つかりました。ひとつの癌あたり、平均すると9-12個の遺伝子の変異があることになります。一般的に、癌が進行するためには複数の遺伝子の変異が積み重なる必要があるとされていますが、これほどたくさんの遺伝子の変異が関与するとは考えられていませんでした。今後は多くの遺伝子の変異が癌に関係するという前提で、診断や治療がなされていくはずです。
外敵に対抗するための防衛手段、そして、内なる外敵、内なる敵に対抗するための防衛手段という順序で以後、話題を整理していきたいと思います。外敵に対しては発見するための感覚器官や防御方法ですが、これは大きくて理解しやすいと思います。内なる外敵や敵に対抗する手段は免疫システムが中心となりますが、これは細胞と分子の話ですので、あまり身近に感じられないでしょう。しかし、無意識に、今でもあなたの体の免疫システムは休みなく活躍しているのです。
地球には大気があるので、日光は上空で散乱され、光る青い天蓋で覆われます。そのために漆黒の影ができず、岩の陰も森の中も適度な明るさがあります。光は上下左右前後からやってきて、周りの状況を伝えます。光は直進しますから、敵がどの方向にいるかを知る強力な検知器となります。人間に限らず、多くの動物、特に、陸上の動物は目を発達させました。
+++ 電磁場 +++
光は電磁波です。電場と磁場が合成されたものを電磁場と呼びます。銅線内を電子が振動すると電磁場が銅線の周りに発生します。電磁場は振動しながら空間を伝わります。これを電波と呼びます。真空中なら光速度で伝わります。電波は波長の長い電磁波です。波長が短くなると、別の名前で呼ばれます。マイクロ波や、遠赤外線、赤外線では分子が電磁場の中でエネルギーを得て振動、回転し、一般に温度が上昇します。また、分子の運動の変化により赤外線などの電磁波を発生します。可視光線や紫外線の場合は、電磁波のエネルギーは分子や原子内の電子に伝えられ、電子は活性化状態（励起状態）になります。電子が元のエネルギー状態に戻るときに、相応のエネルギーの電磁波、赤外線や可視光線を発生します。さらに高エネルギーの電磁波はX線、γ線です。高速の電子が重金属にぶつかって急に減速するときにX線が、原子核のエネルギー変動によりガンマ線が発生します。この2つの電磁波の波長は同じくらいですが、X線は人工的に発生した電磁波を、ガンマ線は原子核から発生したものを言います。Ｘ線やγ線は分子の電子を吹き飛ばし、化学反応を引き起こします。生体にとっては有害なラジカルを作り出し、ラジカルは近くにある分子と化学反応して分子の性質を変えます。
+++ どうして光で物体が見えるのか +++
光は地球上だけでなく、宇宙全体に満ち溢れています。光は物体と相互作用します。物体が見えるのは物体の表面で光が反射するとき、また、電子のエネルギーとして吸収され、電子が元のエネルギー状態に戻るときに光が放出されるためです。吸収されたエネルギーがすべて光として出てくるわけではありません。分子によって吸収できるエネルギー量（励起エネルギー）が決まっていて、そのエネルギー分の光として放出されます。光のエネルギーは波長、すなわち、色として現れますから、分子によって特徴的な色が見えることになります。物体を構成する分子の種類や割合により、その物体は特徴的な色に見えます。余ったエネルギーは熱として放出されます。また、光のエネルギーは化学反応を起こすこともあります。
物体により放出される色が違うこと。逆に言うと、物体を識別するために色を見ることができます。視覚はおそらく防衛的な理由から発達してきたのでしょうが、人間は細かな外界認識に利用し、間接的なリスクに対しても対応できるようになりました。
+++ 見るということは能動的に世界を構築すること +++
かつては，世界のイメージは写真のように網膜に焼き付けられ、脳の視覚領野がそれを解釈すると一般に信じられていました。
最近の研究では、脳は大量の情報から事物の重要な性質だけを抽出することが解っています。見るべきものだけを見ており、不要なものは捨てます。単に受動的に観察しているのではなく、能動的に世界を構築しているのです。
脳は視覚像を機能的に異なるいくつかの領域で分けて受容します。色、形、顔や表情などの属性を、それぞれの領域の特定のニューロンで処理します。すなわち、視覚中枢には知覚するすべての属性専門の部位に分かれていて、特殊化したニューロンがあるという仮説です。
例として、色と動きの変化を処理することを考えましょう。動きでは空間の異なる2点を次々に見ますが、色の場合には、違う2点における波長成分を同時に見ます。脳ではそれぞれの動きに対して異なった部位のニューロンが反応します。そして、色の変化は動きの変化より常に80msecほど早く意識されます。
2つの物体が違っていると言えるのは、脳の違うニューロンが反応するか、同じニューロンが反応しても時間差があるからです。同じニューロンが同じ時間で働くと2つの物体であっても違いを理解できません。脳での時間とはニューロン群の間の伝導速度の違いであり、現実の事象の発生の時間の違いではありません。現実世界での時間の違いを理解するのは時間変化を担当するニューロンの働きです。
視覚は比較によって成り立ちます。像の変化から網膜の一群の視細胞の興奮の変化に対応したニューロンの興奮がセットで起こり、一群のニューロンの興奮が次のニューロンの興奮につながる。すなわち、視覚情報は階層的に分析されます。階層性の各段階で物事を自動的にカテゴリー化していきます。脳の階層性の高いところに障害が起こると、患者はより低いレベルでの分析に基づくカテゴリー化しかできなくなります。
網膜の像の変化を感じるニューロンの数と種類はいくつあるのか、不明です。その次の処理を行うニューロンの種類も不明です。すべてをリスト化したときに、知覚され得る視覚情報のすべて（森羅万象）と、情報処理によってもたらされる概念のすべて（百家万説）が明らかにされるのかもしれません。少なくとも、その数は有限です。ニューロン（脳神経細胞）の数を超えません。
視覚の問題は外界認識の問題でもあり、とても複雑です。敵や危険という概念も視覚や他の感覚を通じて統合的に理解されるようです。人類も敵の存在を知るために見張りや斥候、スパイという情報収集係を動員してきました。それらの人物から寄せられる情報をどのように解釈するかで防衛力の優劣が決まります。電子機器の時代になり、レーダーを駆使して敵を発見し、攻撃するようになりました。また、グーグルアースのような偵察衛星で地球上の軍事施設を監視できます。とはいうものの、頼るべきは情報の解釈。敵とは、危険とは何か。それが防衛力の優劣を決めるでしょう。
電磁波はさまざまな波長領域を持っていて、人類は様々な領域を利用しています。その中で、動物の目では、なぜ可視光線という狭い範囲が選ばれたのでしょうか。答えは生物が分子機械であることにあります。
+++ 可視光線のアンテナは共役二重結合である +++
色として感じられる電磁波は波長 380〜780 nmです。可視光線を吸収する物質には、比較的長い共役二重結合をもつ有機化合物や、金属錯体があります。共役二重結合は二重結合が1つおきにつながったもので、π電子の重なりが長い電子雲を作り出します。花の色素や化学合成染料は、一般に長い共役二重結合を持ちます。目ではビタミンAの誘導体、レチナールが共役二重結合が5つつながった構造で、光を捉える役目をします。
目の網膜に光を感じる細胞があります。錐体細胞と桿体細胞です。細胞はオプシンと呼ばれるタンパク質を持ち、オプシンレチナールと言う色素分子を利用して光を吸収し、それを神経の信号に変換します。色を感知する細胞は錐体細胞です。人間は3種類のオプシンにより、赤、緑、青の3色を認識します。そのほかに、桿体細胞があり、オプシンと似た分子であるロドプシンを持ち、オプシンでは認識できないほどの暗い中での弱い光に反応します。
オプシンは7回膜貫通型のタンパク質で、細胞膜に存在しています。レチナールが光を受けると、オプシンタンパク質は構造を変えて、隣のGTP結合タンパク質（Gタンパク質）を活性化させます。Gタンパク質は光を受けた信号を細胞内に化学反応として伝えます。最終的にイオンチャンネルを活性化して、双極細胞を介して、視神経に信号を受け渡します。
+++ 目のマスター制御遺伝子はPax-6である +++
ホメオボックス遺伝子は形作りの遺伝子です。目をつくる遺伝子Pax-6は、ショウジョウバエのホメオボックス遺伝子の研究から見つかりました。ホメオボックス遺伝子はショウジョウバエも脊椎動物も共通に持っています。マウスや人間のPax-6遺伝子も、目の形成に関係しています。マウスのPax-6突然変異体はスモールアイと呼ばれ、目が小さくなる異常が起こります。実験的にハエのPax-6遺伝子をハエの体のいろいろな場所で作動させると、体中のさまざまな場所に目ができました。さらに、マウスのPax-6遺伝子をハエの体で作動させると過剰な複眼が形成されました。
Pax-6遺伝子は目をつくるための最初の指令を出す遺伝子です。そのような遺伝子のことを専門用語でマスター制御遺伝子と呼びます。具体的には、Pax-6遺伝子が作動すると目をつくるための多数の遺伝子が整然と働きだし、目を作ります。動物の目は、複眼であろうと、タコやイカのようにピンホールであろうと、一見異なった構造をしていますが、その形作りは Pax-6遺伝子が最初の引き金を引きます。Pax-6遺伝子をもつと判っている最も原始的な生物はプラナリアです。動物の目は進化の途上でただ一度だけ登場し、それが様々な仕組みを持つようになりました。
+++ 哺乳類は色覚異常である +++
魚類や鳥類は4種類のオプシンを利用する4色型色覚（赤、緑、青、紫外線）を持ちますが、哺乳類は2色失い、2色型色覚に退化しました。長い恐竜時代に夜行性か洞窟や穴などの光の弱いところを住処としたためにオプシンを失ったのでしょうか。哺乳類の中で、霊長類は1色を復活させて3色型となりました。樹上生活で微妙な色合いを感知する必要があったのでしょうか。霊長類である人間も3色型です。ただし、本来の4色型の緑、赤オプシンの組に比べ、復活型緑、赤オプシンは活性化領域も近く、不完全です。それぞれのオプシンが反応できない波長は色として識別することができません。色工学では色空間を定め、3色の色によりすべての識別できる色を配置していますが、その形は正多角形ではありません。オプシンの波長特異性と関連しているのでしょうか。
生物のあらゆる活動はタンパク質が主役です。タンパク質は炭素を中心とした高分子ですので、電磁波との効果的なエネルギーの授受は共役二重結合が主役です。様々な色素分子、血液や葉緑素のヘム構造、視物質であるレチナールはその代表例です。使える波長は紫外線領域から近赤外線まで。単純な生物では光の来る方向を知るだけの目のようです。見張りの目は動く物体を鋭敏に検出し、警戒態勢をとります。獲物を見つける目は獲物までの距離や移動するスピードを見積もり、自身の襲撃スピードを勘案してチャンスを窺います。
哺乳類は紫外線領域を認識するオプシンを失ってしまいました。しかし、視覚情報を集める網膜、情報処理を担当する中枢神経は十分に高度です。霊長類の視覚の特徴は立体視と、網膜中央部での解像度の高さにあります。おそらくは原猿類も原始的ではあってもこの能力を持つことから、正確な枝渡りを必要とする樹上生活への適応と考えられます。人類は精密な空間認識のできる視覚能力を十二分に発揮して文明を築きました。
視覚が有効なのは可視光線が届く範囲だけです。空気中では可視光線が届く距離はかなり長い。冬の晴れた日、富士山は遠い町からも見えます。しかし、水の中は残念ながらそれほど長くありません。また、空気中、水中とも微粒子が漂っていると視界が遮られます。水中では微粒子が多く、また、深度200 mほどで光が届かなくなります。視覚より聴覚が周りの様子を知るのに有効です。
+++ 耳は脊椎動物が持つ +++
音を情報として捉えることができる動物は脊椎動物です。そのほか、性行動として鳴く昆虫類も耳を持っています。哺乳類は外耳が発達していて、高感度の耳を持っています。鳥類は耳介はありませんが、外耳道があります。両生類や爬虫類は鼓膜が露出した形です。魚類は側線器官で音を聞きます。側線は魚の体表面の中央よりやや上側を、鰓から尾に向かって穴が開いた鱗が連続して走る線です。側線の鱗には穴が開いており、水中で音波が伝わる際に発生する圧力変化を感覚受容体細胞が感じ取ります。
鼓膜は音波による空気の運動を捕らえ、小さな骨によって内耳器官へ振動を伝えます。内耳器官に満たされたリンパ液を伝わった音は聴覚受容体細胞である有毛細胞に捕らえられます。
脊椎動物の内耳にある有毛細胞は、音波や頭の動きによって生じる機械的刺激を神経パルスに変換する機能を持ちます。内耳には耳石を包む器官があります。耳石は運動や体の傾きにより動き、機械的刺激を作り出します。また、リンパ液が満たされたリング状の器官があり、体の回転によってリンパ液の流れが生じ、流れは有毛細胞に検出されます。これらの機械的刺激は神経パルス、すなわち、細胞膜を介したイオンの流れに変換されます。
有毛細胞は平面状に並ぶ支持細胞の膜の中に埋め込まれています。有毛細胞のリンパ液側には先端突起の束が整然と配置されていて、音やリンパ液の運動によって屈曲します。先端突起は微細な繊維によってつながっていて、繊維はイオンチャンネルに繋がっています。先端突起が曲がると繊維が引っ張られ、機械刺激感受性イオンチャネルを機械的に開閉すると考えられています。現在、この繊維や繊維をアンカーする分子などの解明が進行中です。先端をつなぐ繊維を構成するタンパク質のひとつはカドヘリン23です。この遺伝子の変異はマウスと人でも聴覚消失と前庭機能異常を引き起こします。
+++ 音で外界を知る +++
音を利用して外の様子を知る装置をソナーと言います。水の中ではソナー、大気中ではレーダーです。潜水艦や魚群探知機に使われます。ソナーを利用した医療機器は超音波診断装置です。最近は高性能になり、手軽にかつ安全に、リアルタイムで断層像を観察することが可能です。
ソナーには音を出して、その反射波を検出するアクティブ・ソナーと周りの音だけを拾うパッシブ・ソナーがあります。軍事的にはアクティブ・ソナーは自身の位置も敵に教えてしまうため、パッシブ・ソナーが使われるそうです。パッシブ・ソナーもマイクを離れたところに複数個設置することで、音のやってくる方向が解析できます。
生物が使うアクティブ・ソナーで有名なのはコウモリやイルカです。コウモリは飛行中、口から超音波を出し、反射波を耳で聞き取りながら障害物を避け、エサを見つけ出しています。コウモリはこの能力で闇を飛ぶことができます。逆に、コウモリを探すには超音波を受信すると早い。通常の動物の持つ耳は言うまでもなく、パッシブ・ソナーです。
+++ 目が見えない人は障害物知覚を発達させる +++
盲学校の生徒たちは、物体の有無による音場の微妙な変化を聴覚で聞き分けるという、目の見える私たちからみると、超能力に匹敵する能力を持っているそうです。蝙蝠やイルカがソナーを使った外界の認識を行います。人間でこの能力が獲得可能なのは脳の可塑性にあるようです。長い間の学習や訓練により、脳の機能が変化し、失われた視覚の機能を聴覚で補う、代償機能です。
視覚は睡眠ともに機能を停止するに対し、聴覚は睡眠中もセンサーとして機能します。周りの変化を音により検知し、睡眠状態から覚醒状態に移行させるためのスイッチです。もちろん覚醒中も、聴覚は注意を引くのに有効です。視覚以外の感覚に比べると、音は多様で情報を盛り込むことができ、即効性も高い。左右の耳に音が届くわずかな時間差を認識し、上下左右前後、音源がどの方向から来るのかを知ることができます。
光と音は物理的な刺激の代表例ですが、われわれの周りにはたくさんの化学物質、分子があります。われわれの体も化学物質でできていて、生命活動に応じて様々な化学物質を放出しています。人間に限らず、バクテリアからクジラまで、ラン藻から縄文杉まで、化学物質で成り立ち、化学物質を放出しています。ある生物に特有な化学物質があれば、その化学物質を検出することで、その生物の活動を知ることができます。生物は化学物質を検出するための受容体（センサー、レセプター）をたくさん持っています。
+++ 味覚と嗅覚は分子を検出する +++
少し高度な多細胞生物では物質を感じるためのセンサーを細胞の表面にもち、周りに信号を送るだけの細胞、神経･感覚器細胞があります。五感のうちの味覚と嗅覚は物質センサーです。
嗅覚は遠くにある食物や危険物から発散される化学物質を感知する感覚で、一方、味覚は口に入れた食物候補を飲み込むかどうかを判断するための感覚と区別できるでしょう。味覚は液体中の分子やイオンを検出します。したがって、検出する分子は水に溶ける分子です。人間の舌には味蕾と言う味覚細胞が寄り集まった器官があります。蝶は前足の先に味覚細胞があります。嗅覚は空気中の分子を検出します。したがって、検出する分子は揮発性の分子です。魚の場合は水中で生活します。魚も鼻があり、そこで検出される分子は臭いです。鼻は口とは独立しています。魚の味蕾は口の中だけでなく、ひげや鰭（ひれ）や体表、食道などにも分布しているそうです。
+++ 化学物質を感知するレセプターは7回膜貫通型受容体ファミリー +++
嗅覚も味覚も化学物質を感知する受容体タンパク質は同じような構造です。7回膜貫通型受容体ファミリーとよばれます。細胞の表面、細胞膜に埋め込まれた形です。タンパク質は1本の長いアミノ酸の鎖ですから、細胞膜を縫うように出たり入ったりして、細胞の外側に臭いや味分子と結合する構造を作り出します。細胞の内側にも分子と結合したことを他のタンパク質に伝える構造があります。情報の伝達は結合したGタンパク質が担当します。G は核酸のGTPです。GTPとGDPの変換がスイッチのオンオフに相当します。GTPはGDPにリン酸基が1つ結合した分子です。この受容体とGタンパク質は外部からのさまざまな刺激（光、化学物質、ホルモン、フェロモンなど）を受けて細胞内のシグナル伝達物質を媒介して細胞内での種々の働きを引き起こします。細胞膜を7回貫通するという特殊構造をもつ受容体タンパク質は、真核生物ゲノムの1〜3％を占める最大の遺伝子ファミリーです。この遺伝子の起原は古く、真核生物が多細胞化して神経細胞を進化させた段階で急激に増えたようです。
嗅覚レセプターは味覚レセプターに比べて早く発見され、よく解析されています。嗅覚レセプターORシリーズはヒトでは388個、マウスでは1037個あり、それぞれ専用の神経細胞を通じて、決まった場所にシグナルを送ります。味覚レセプターTシリーズはヒトでは29個、マウスでは38個あります。魚（フグなど）では嗅覚レセプターが40個なのに対し、味覚レセプターは6-10個です。嗅覚レセプターの親戚にフェロモン受容体Vシリーズがあります。哺乳類は数百もありますが、ヒトでは数十しかありません。
+++ 嗅覚は根源的な生理機能と関連している +++
私たちは日々、様々な香りを感じて生活しています。視覚の発達した人間にとっても嗅覚は根源的な生理機能と関連しています。視覚の発達していない動物、昆虫や視覚を持っていない植物にとっては、より重要な役割をしています。たとえば、昆虫はフェロモンを体内から分泌することにより、道しるべフェロモン、警戒フェロモン、集合フェロモンなどのように、お互いのコミュニケーションを図るようです。植物も揮発性の化学物質（臭い）により他の植物の成長を阻害したり、昆虫を引き付けたり追い払ったりしています。哺乳類にとってはフェロモンは性フェロモンと個体識別フェロモンです。縄張りを主張したり、性行動、性成熟を誘導します。
臭いの特徴は残存性でしょう。光や音のようなリアルタイムでの空間的な位置を知ることはほとんど不可能です。風上にいる捕食者の存在を嗅ぎわけるくらいです。ただ、臭い分子を発生するのは防衛に役に立ちます。また、仲間同士の連帯を高め、社会性昆虫に見られるように、集団で敵に立ち向かうシグナルとしても利用されます。人間にもこの手のフェロモンはあるでしょうか？
嗅覚も味覚も化学物質を感知する受容体タンパク質は7回膜貫通型受容体ファミリーの一員でした。光を感知するオプシンも同じように7回膜貫通型受容体ファミリーの一員です。ここで、受容体について簡単にまとめをしておきましょう。受容体＝レセプター、センサーで、いずれもタンパク質です。
+++ 細胞上の特定の分子を感知するタンパク質をレセプターと呼ぶ +++
物質は分子ですから、物質を感じるためのセンサーは細胞の表面上にあるタンパク質です。センサーとして働くタンパク質をレセプターと呼びます。レセプターが特定の物質と結合すると、構造が変化して、細胞内の仲介タンパク質と結合して分子の存在を細胞内に伝えます。仲介タンパク質は低分子やタンパク質を加工して伝令分子を作り、最終的には細胞の代謝機能や遺伝子の発現状態を変えます。
ホルモンや神経のインパルスの情報をレセプター分子が検出して（もしくはレセプター分子が反応して）、細胞はホルモンや消化酵素などを分泌したり、神経細胞に情報を伝えます。この場合、すでに準備された機能を発動します。
また、細胞内の「模様替え」をします。攻撃や防御体制を整える。細胞分裂する。細菌や菌なら胞子になる。はたまた、自ら死を選ぶこともあります（アポトーシス）。これらの活動のための遺伝子セットを発動します。
多細胞生物が受精卵から発生するとき、様々な細胞を作り出す細胞分化もこの延長上にあります。
+++ TRPセンサーは温度や刺激的な化学物質を感知する +++
味覚のうちで、「辛い」は実は「痛い」です。唐辛子の辛味成分はカプサイシンと呼ばれる分子ですが、カプサイシンの存在を感知するレセプターはTRPV1 イオンチャネルです。TRPシリーズの6回膜貫通型レセプタータンパク質は痛みと温度の感知に関係します。TRPV1遺伝子を破壊したマウスでの実験によって、TRPV1は生理的に必須な痛みセンサーであることが確認されています。TRPV1 を活性化する物質はカプサイシンのほかに43℃以上の熱、ショウガの成分であるジンゲロール、ナツメグやクローブの成分であるオイゲノールなどのバニロイド化合物（カプサイシンもこの仲間）、酸などでも活性化されます。
TRPA1イオンチャンネルは低温を感知し、ワサビの辛味成分（アリルイソチオシアネート）やシナモンの辛味成分（シナモアルデヒド）で活性化します。化学物質によるTRPA1イオンチャンネルの活性化は細胞内にあるシステイン残基にこれらの物質が共有結合して修飾するために起こります。TRPA1 の活性化は求電子性の有害物質や酸化ストレスに応じて起こるわけですから、組織が損傷したことを警告しています。低温センサーのTRPM8はメントールレセプターでした。
TRPシリーズのレセプタータンパク質について研究は現在進行中です。
+++ 皮膚には痛覚神経末端が配置されていて、危険を触知する +++
痛覚は組織の何らかの破壊を意味します。機械的に引き裂かれたり、熱や冷気、酸や化学物質などの刺激があります。皮膚にはこれらの刺激を感知するレセプターがあります。そのレセプターは神経末端に配置されています。皮膚で痛みを感じる感覚神経線維は主にAδ線維とC線維です。Aδ線維は有随神経（ミエリン鞘を持つ）で高い伝達速度を持ち、鋭い痛みを伝達します。C線維は無随神経で伝達速度が低く、鈍く持続性の痛みの伝達を担当します。感覚神経線維は脊髄後根神経節に入り、脊髄神経を通って大脳皮質感覚野まで伝達され、脳ではじめて痛みとして認識されます。 Aδ線維（伝達の速い神経）は無意識に手を引っ込めた入りする防御反射と連絡しています。触られる、毛がなでられるなどの弱い刺激はメルケル細胞、毛根部に神経端を持つAβ繊維によって伝達されます。
皮膚細胞であるケラチノサイトは刺激や細胞破壊に応じてATPや神経伝達物質（ニューロトロピン、βエンドルフィン）やインターロイキン、エンドセリン-1を放出します。それぞれの痛覚神経末端には痛みなどの刺激として変換する専門のレセプターがあります。TRPV1、TRPA1、TRPM8はいずれもC繊維や Aδ線維で機能しています。
痛覚は身体に対する直接の攻撃の検出に重要です。肉食動物、捕食動物に対しての防御感覚としては遅すぎるでしょうが、小さな動物、虫さされや植物のとげなど、他の生物からの防御や攻撃に対しては有効です。特に、無臭の化学物質に対しては痛覚による直接の組織破壊を検出する以外に感知する方法がありません。また、体内の様々な病気による変調や感染症による組織破壊を知るためには非常に重要です。レセプターの数も多く、様々な物質が警報物質として働きます。神経伝達と兼務している物質もあります。痛みシグナルが発生すれば、その体の部位を目で確認したり、痛みがなくなるまで休息をとったりして、痛みに対処することができます。
雑多な痛覚刺激があるわけですが、痛みとして発生場所とセットで脳で情報処理されます。痛みを発生する刺激は化学物質でした。どの刺激を痛みとして知覚するは、生れながらに備わったもので、学習するものではないでしょう。すなわち、遺伝的にプログラムされていると考えられます。
なかなか微生物の世界に行きませんが、もうすこし、生物の身近な防衛策にお付き合いください。最初の計画では、この小論では取り上げないつもりでしたが、生体防衛と銘打ったらやっぱり無視するわけにはいかないでしょう。簡単にまとめておきたいと思います。
+++ 目に見えなくする防衛策 +++
擬態は昆虫の防衛戦略としてよく知られています。木の枝や、葉っぱなどにそっくりな姿・形をした昆虫は小学生向けの図鑑に欠かせません。自然界の芸術品です。ただ、色の場合は人間の感じる色（3色）と、ねずみなどの哺乳類（2色）、鳥など（4色）では少し違うでしょう。
擬態には大別して２通りあります。１つは生活圏にたくさんある物のそっくりさんになって自分を見つけにくくする方法、もう１つは危険な虫などに化ける方法です。原っぱにいるバッタは緑色、川原にいるバッタは茶色など、色彩を似せる単純な方法もこの一種でしょう。ハチは自分が毒を持っていることをアピールし、派手な色彩になっています。また、目玉模様を見せ、大きな動物が潜んでいるように見せる方法もあります。
捕食者も擬態を使います。単純に事物に似せて隠れる場合、光で引き寄せるアンコウ、臭いでハエを引き寄せる食虫植物など、枚挙にいとまがありません。お互いに、狐と狸の化かし合いというところでしょうか。
分子の世界でも「擬態」があります。デコイ（decoy、鴨猟のときに使う囮のこと）、ミミック（mimic、物まね、擬態）と呼ばれます。
+++ 昆虫は極端な偏食である +++
アゲハチョウの幼虫はミカンの仲間の葉しか食べません。ところが、よく似たキアゲハはニンジンやセリの葉を食べ、ミカンには見向きもしません。カイコの幼虫はクワの葉だけです。植物を食べる昆虫の多くは、ごく限られた植物しか利用できません。
進化を考えて見ますと、最初は昆虫が植物を食べたでしょう。植物は色々な化学物質を体内にためて昆虫を寄せ付けなくしました。しかし、その化学物質も食べられるように進化した昆虫は、今度はその化学物質を目当てに食べにやってきます。昆虫に見られる極端な偏食は２億年に及ぶ食物関係の結果です。
特別な植物の利用や環境への適応といった昆虫の性質は、昆虫自身の性質、すなわち、昆虫の遺伝子に書き込まれた情報に基づいていると考えるのが常識的です。ところが、アブラムシの偏食は、体内に存在する共生細菌によって決まっていました。アブラムシはブフネラという共生細菌を必ず保有しており、必須アミノ酸などの供給をうけています。
食物連鎖ネットワークの中では、昆虫と植物の特殊な関係のように、ひとつの種に食べ物や生殖を依存する戦略は種としての生き残りのための防衛策としては得策ではありません。
+++ 食物連鎖網はスモールワールド構造である +++
食物連鎖は食う食われるのつながりであるリンクから成り立っています。豊かな生態の食物連鎖は弱いリンクが大量に存在し、生態系を環境変化に対して強くしています。言い換えれば、単一の食物しかない種より、多くの食べ物がある種の方がより生き残りやすい。さらに、種の絶滅は弱いリンクを減らし、リンクの数を減らし、一つのリンクをより強固にするため、生態系の弾力性を失わせます。
食物連鎖網はスモールワールド構造をしており、莫大な数の種が含まれますが、任意の2つ個生物種をつなぐリンク数は極めて少ない。したがって、一つの種の絶滅は食物連鎖網全体に速やかに影響を与える性質を持ちます。
もし、餌を食い尽くすような進化が生じたとすれば、その種はかえって自らを滅ぼします。突然変異や社会環境の変化から生まれた病原性の強い感染微生物も、やがて、感染する宿主に優しく、独力の弱い微生物に置き換わっていきます。生態系の他種との複雑な関係を破壊する種は生き残ることはできないでしょう。
今回の例は五感とは関係しませんが、代表的な防衛方法です。敵は物理的な力で攻撃してきます。体が硬ければ多少の攻撃に対して致命的なダメージを受けず、逃げることができるでしょう。
+++ 骨はコラーゲンの中に分泌されたリン酸カルシウム塩である +++
脊椎動物の骨は軟骨の中に造られます。軟骨の主成分はコラーゲン繊維です。コラーゲン繊維は生物の多細胞化のときに誕生しました。原始の脊椎動物の体表は厚いコラーゲン繊維で覆われていたことでしょう。骨は骨細胞がコラーゲン繊維の束の中に分泌するリン酸カルシウムの結晶です。
最初の骨は外骨格として誕生しました。皮膚のコラーゲン繊維の中に分泌されて鎧のように体を覆いました。炭酸カルシウムの殻を持つ貝と同じです。貝の殻は現在も立派に機能していますが、リン酸カルシウムの殻は進化とともに退化しました。現在では頭蓋骨にその名残があります。
進化の過程で、内骨格が発達しました。背骨のように神経組織を守る骨。肋骨のように内臓組織を守る骨。そして、運動のための四肢の骨があります。カメの甲羅は肋骨です。背骨は椎骨が連なってできています。脊椎動物の体は椎骨が基本単位である体節に対応して作られます。四肢の骨は基本構造から付加した形で誕生し、発達しました。
+++ 甲殻類の殻は炭酸カルシウムであるが、貝殻より軽量で弾力性がある +++
カニやエビ等の甲殻類の殻を構成しているのは、糖であるキチンとタンパク質、そして炭酸カルシウムです。炭酸カルシウムは貝殻の主成分ですが、甲殻類の殻は糖やタンパク質との複合材料になっているため、より軽量で弾力性があります。昆虫の殻は同じ複合材料ですが炭酸カルシウムは少なく、タンパク質が増えています。
骨がコラーゲン・タンパク質の繊維でリン酸カルシウムの結晶を成形したのに対し、節足動物の殻は糖とタンパク質の繊維で炭酸カルシウムの結晶を成形しました。そのほか、生物が作る殻（骨格）の材料には珪酸があります。ガラスです。珪酸の殻を持つのは放散虫や珪藻ですが、珪藻は中生代白亜紀以降に出現した新しい生物です。
外骨格の欠点は重さ、成長の枷になること、そして呼吸が難しくなることです。外骨格を持つ生物の大きさは空気中の酸素濃度に依存するようです。重い外骨格を運ぶには大量のエネルギー、すなわち食べ物と酸素、が必要なためです。昆虫は軽い複合材料を使うことで重さの問題を解決し、空を飛べるようになりました。呼吸の場合、空気をできるだけ体内に取り込むために、腹部を蛇腹式の外骨格にしました。蛇腹を伸び縮みさせることで積極的に体内に空気を取り込みます。したがって、呼吸器（気門）は腹部にあります。 成長する時は殻を脱ぐ必要があります。脱皮の前後は動きも制限され、一番攻撃されやすい時です。カニは重金属などの有害物質は殻に集めておいて、脱皮する時、一緒に捨てるようです。重金属は内骨格である骨にも蓄積しやすい。内骨格を持つ生物は骨は捨てられませんね。
内骨格を持つ動物はうろこ（魚、爬虫類）、羽毛（鳥）、毛皮（哺乳類）で体の表面を補強しています。中にはたくさんの針（ヤマアラシやハリネズミ）や甲羅（亀）を持つものもいます。皮膚が変化した爪や蹄も攻撃と防御を兼ね備えた装置です。そもそも内骨格が有利なのは、外骨格に比べて関節の自由度が大きく、高い運動性能が達成できたためでしょう。防御の点からは早く走ること、空を飛ぶこと、地中に潜ることなどが考えられます。 アナウサギは巣穴の中にお尻を外に向けて踏ん張り、巣穴に栓をしてしまうそうです。厚めの皮膚を持っていれば、噛み付こうにも噛み付けず、狭いためにつめも有効に使えず、ウサギを引っ張り出すことができず、これだけでも防御戦術として有効です。
皮膚を作る分子はコラーゲンやケラチンなどの繊維性のタンパク質と、そのタンパク質についた糖鎖です。糖はお互いに結合する腕をいくつも持っていて、硬い組織を作ります。代表例は植物です。タンパク質の繊維は絡み合って強度を保証しますが、柔軟性も持ちます。これらの高分子は細胞が細胞膜の外に分泌します。外界に直接、接するような強靭な組織（皮膚、毛、爪など）を作り出すためにはむしろ高分子を細胞内に蓄積して加工するといった、高度に調整された細胞機能が必要です。
身近な例を通じて生体防衛方法を概説してきました。感染微生物の話に入る前に防衛術の基本をまとめましょう。 まず、監視が必要です。監視は24時間休みなく働き、危険の接近を感知します。聴覚、臭覚などがこれに相当するでしょう。 危険が迫っていることが感知されたら、危険の本質について知る必要があります。敵についてより具体的な情報を集め、敵の正体を知る（同定する）必要があります。それによって、施す防衛策が決まります。同定するためには主に視覚が使われます。体の内部については危険の種類に対応したレセプターがあります。
具体的な防衛策は、戦う、逃げる、隠れるが基本です。戦う（追い払う）には物理的な方法（打撃など）や化学的な方法（毒など）が使われます。逃げる場合は高度な運動能力がある生物に限られます。逃げるときに化学的な補助手段を使うことがあります。くさい臭いを放つ（昆虫やスカンクなど）、煙幕を張る（イカや蛸）などです。隠れる場合は物理的に隠れる（物陰や穴の中など）ほかに、模倣や擬態によって隠れます。
防衛策全体の補助手段として、鎧も有効です。敵の攻撃のダメージを和らげ、致命傷を負う確率を減らします。
以上、監視、同定、戦う、逃げる、隠れる、鎧の6つの方法にまとめてみました。
+++ 免疫系は体内への侵入者を監視し、被害から体を守る +++
脊椎動物では体系的な分子のセンサーが構築され、絶えず、環境の分子を捉えています。免疫系です。免疫系は腸管で常に食物、その消化物、腸内の細菌群を監視しています。皮膚では傷による環境物質の侵入を、鼻や口、生殖器などの粘膜でも付着した細菌類を監視しています。基本的なセンサー分子（専門的には受容体、receptorと呼びます）は昆虫にもあるtoll- like receptorと呼ばれる分子群です。細菌やウイルスの基本的な分子構造に反応します。
侵入してきた細菌やウイルス由来の分子の細かな構造を認識するのはＴ細胞の抗原受容体です。環境には無数の異物（抗原と呼びます）が存在しますから、それら全部を個別に認識するためには膨大な遺伝子を維持管理する必要があります。しかし、哺乳類では数十から数百の小さな遺伝子をランダムに組み合わせることで、この問題を解決していて、結合できる分子構造の数を事実上、無限大としています。Ｔ細胞はＴ細胞になる前に分裂しながらこれらの組合せを細胞ごとにひとつ選択し、待機します。抗原が侵入したときは、その抗原に反応するＴ細胞が活性化し、分裂増殖して排除機構を作動させます。排除終了後は反応で作られた余分なＴ細胞は除去されますが、一部は待機状態で残され（免疫記憶）、次の侵入に備えます。
実際に排除する分子はＢ細胞が生産する抗体分子です。抗体分子もＴ細胞の抗原受容体と同じ仕組みで事実上、無限の種類が作られ、Ｔ細胞の制御のもと、必要な分子を生産するＢ細胞だけが作動し、抗体を生産し、細菌やウイルスの排除をおこないます。
ランダムにＴ細胞の抗原受容体が作られると自分の体内にある分子にまで反応する抗原受容体ができます。実際にできています。しかし、Ｔ細胞は一人前になる前に胸腺というＴ細胞を教育する環境下で育てられ、自分の体を攻撃する抗原受容体を持った細胞が除去されます。
免疫系が排除するのが外敵だけではありません。体の中で起こる有害な突然変異(がん細胞)も認識し、排除も行います。元は自分の細胞を構成する分子でしたが、突然変異によるわずかな変化も見逃さない精緻な認識性能も備えています。
T細胞、B細胞の活躍する免疫システムは免疫記憶があり、獲得免疫と呼ばれます。そのほかの免疫システムを自然免疫と呼びます。
+++ 免疫の働く順番 +++
免疫は主に細菌やウイルスなどの感染微生物の侵入に対する防衛策です。やってきた感染微生物が人間にとって初めてですと、まずは自然免疫で対処します。感染微生物が侵入した直後から働く細胞は、そこに局在するマクロファージやたまたま遊走してきた好中球などに食べられます（貪食作用）。このとき、感染微生物を効率良く貪食するために、レクチン経路や補体系第２経路などで標識をつけます（オプソニン化）。初めての感染微生物でない場合は、B細胞の生産する抗体が体液中にありますから、抗体により微生物は標識されます。抗体による標識は獲得免疫系を直接刺激します。侵入直後から働く殺菌性液体成分は様々な分子があります。抗菌性ペプチド（デフェンシン）や抗菌性酵素（リゾチーム）が有名です。これらの分子は粘膜の細胞で構成的に作られ、分泌されています。いわば、化学的な鎧です。ここまでの殺菌は秒〜分のオーダーで起こります。
局所におけるTLRを介したケモカイン・サイトカインによる自然免疫系細胞の活性化は時間〜日のオーダーで起こります。好中球やマクロファージなどの食細胞をたくさん呼び寄せ、感染微生物を食べます。また、食細胞は殺菌性のタンパク質などを分泌し、撒き散らします。これら一連の機構が少なくとも侵入５日までには必須です。
抗体やT,Bリンパ球による獲得免疫が発動するまでに少なくとも週のオーダーがかかります。
監視、同定、戦う、逃げる、隠れる、鎧の6つの方法は決して独立に使われるのではなく、それぞれ有効に組み合わされ、たくさんの防衛術が同時進行で働きます。生体の防衛では、もうひとつ、修復を加えておきましょう。次回からは実際に感染微生物の立場になって口から侵入してみましょう。
まずは、下痢を起こす大腸菌の立場になって人間の体に侵入してみましょう。 もともと大腸菌はその名のとおり、大腸にはたくさん生息しています。と言っても大腸の中ではマイナーな菌ですが。環境中にも生息していて、例えば、海水浴場の清浄度の基準として、環境指標のひとつとして大腸菌数が使われます。大腸菌は口から侵入して大腸へ定着し、ウンチとともに排泄されます。大腸菌は人だけに住んでいるのではありません。様々な哺乳類や鳥類の腸に生息しています。
すべての大腸菌が下痢を起こすわけではありません。大腸菌の中でも特殊能力、たとえば、毒素を生産したり、細胞内に侵入する能力、を持った大腸菌が下痢を起こします。
+++ 口の中のバリア +++
口腔には56種ほどの細菌が住んでいます。この数は16S RNA遺伝子の調査から求められた平均値で、個人差や測定方法による違いはあるかと思います。細菌は互いに競争し、増殖を阻害し、また時には助け合っていますので、菌叢（きんそう）を形成していると呼ばれます。口腔内常在細菌叢です。中には虫歯の原因となる Streptococcus mutans、歯周病の原因となる Porphyromonas gingibalis、 Prevotella intermedia などがいます。菌の名前は舌をかみそうなものが多いのですが、まあ、名前だと思って素通りしてください。興味がある方は、虫歯はミュータンス、歯周病はジンジバリスと記憶してください。ちなみに大腸菌は Esherichia coli です。虫歯や歯周病は口腔内常在細菌叢のバランス（力関係）が崩れたために起こると考えられます。口腔内常在細菌叢のバランスに影響を与えるのは口腔内に残された食物や免疫の働きです。 口の中の皮膚は口腔粘膜と呼ばれます。粘膜は体内の皮膚に相当します。体外の皮膚と違って角質化しません。口の中に限らず、様々な細菌に対するバリアであり、かつ、攻撃対象となっています。特に、口腔内は様々な食物が原型をとどめた形で通過しますから傷がつきやすい。人間の場合は加熱した食物もとりますから、軽い火傷もします。そのために、口腔粘膜は強い回復能力を持っています。
+++ 粘膜はバリアで覆われている +++
粘膜は体の中の皮膚です。口から肛門にいたる長い消化器、肺まで含む呼吸器、おしっこの出る泌尿器、女性の場合は膣から子宮にいたる生殖器などが粘膜です。粘膜の総面積は皮膚面積の200倍以上になると言う計算もあります。この大部分が小腸、大腸です。
粘膜は粘液に覆われています。粘液はぬるぬるした分泌液で、粘液細胞が分泌します。粘液の中には微生物の感染を阻止する物質がたくさん含まれています。
まず、主成分のムチン。ムチンはセリン、トレオニンというアミノ酸を主成分としたコアタンパク質にたくさんの糖鎖が結合した巨大タンパク質です。粘液中のぬるぬるの成分です。ムチンは微生物に絡み付いて、粘膜表面の細胞に近づけません。さらに、粘膜細胞が繊毛運動によって外に向かう粘液の流れを作っているので、粘液に絡まった微生物は外に排出されます。リゾチームは消化酵素酵素です。大量に分泌されていて、細菌の外膜を破壊して殺菌作用を示します。特に涙に多く含まれています。最近の注目株はデフェンシンです。抗菌性ペプチドです。細菌の膜に取り付いて穴を開け、膜を破壊します。その上、そのほかの免疫系の細胞に働きかけて呼び寄せたり、活性化する作用もあります。特に、小腸でパネート細胞が大量に生産していて、腸の表面を守っています。免疫作用の要が免疫グロブリンA（IgAと略します）です。免疫系の働きでB細胞が生産する分泌型抗体です。
口から取り込まれた大腸菌は唾液の中のリゾチームの攻撃を受けます。食物の中に潜んだ大腸菌は食物と一緒に食道へと運ばれるでしょう。よく噛んで食べれば食物の中に潜んだ菌もかなり退治することができそうです。たとえ、口腔内に大腸菌が残っても唾液や粘液と一緒に排出されるか、何とか定着しても細菌叢のなかではマイナーな存在になるようです。
口を通過した大腸菌は食道へと運ばれます。食道の粘膜は、口で咀嚼され残った形を保ったままの食物が通過するので、多少、傷ついてもいいように細胞が重なりあっています（重層扁平上皮）。食道腺からたくさんの粘液を分泌して食物の通りをスムーズにします。粘液には唾液と同じような抗菌タンパク質が含まれますから、大腸菌はここでも危険にさらされます。食道は蠕動運動によって食物を胃に送り込みます。
食道の下部では、細い静脈の網が発達しています。肝硬変などで肝臓への血流が悪くなると、血液が迂回してきます（門脈圧亢進）。血管に負担がかかり、変形して破れやすい状況（食道静脈瘤）になります。病気が進行するとちょっとしたショックで破れ、血液が食道にあふれて大量に吐血することになります。余談でした。
+++ 内なる皮膚、粘膜 +++
粘膜は上皮細胞の層とその裏打ち構造としての粘膜固有層があります。消化器は管ですから、粘膜はいわば管の内側にあり、上皮細胞がその表面です。上皮細胞は最前線で傷つきやすいために常に新しく作られています。粘膜にある窪み、皺や襞（陰窩：いんか）の底に幹細胞があり、常に分裂していて、上皮細胞を供給します。上皮細胞は細胞分裂で誕生したところから襞などの天辺まで移動すると、寿命を迎え（アポトーシスを起こして）、粘液の中に剥がれ落ちます。
粘膜固有層はコラーゲンなどの繊維を主成分とする弾力性にとんだ層です。繊維を分泌する細胞が主体ですが、免疫細胞が粘膜固有層に常在していて（駐在さんのよう）、異常がないかを見張っています。
上皮細胞に異常が起こると、粘膜固有層にたくさんの免疫細胞（白血球）が集まってきます。まず、最初に防衛線が築かれるのが粘膜固有層です。最初に大挙して押し寄せてくる白血球は好中球と呼ばれます。殺菌性の強い酵素や過酸化物を分泌して菌を殺します。また、菌を食べて、細胞内で消化します。続いて、好中球と同じ殺菌力を持ち、かつ、獲得免疫系に病原菌情報を伝達するマクロファージが出現します。マクロファージが提供する情報でT細胞、B細胞が出動すると、感染病原体による異常はほぼ鎮圧されます。
+++ 胃が自己消化しない理由 +++
小学生クイズに出てきそうな話題です。胃そのものは蛋白質でできていますが、pH1〜2の強酸性の酸や蛋白質を分解する酵素ペプシンなどを産生しています。重要な防御因子として働くのが胃粘液です。胃粘膜には胃小窩と呼ばれる窪みがたくさんあり、その壁から胃粘液が分泌されます。ペプシンでは消化されない多糖類が主成分になります。胃小窩の底には胃腺が開口しています。この分泌腺からは塩酸と消化酵素のペプシノゲン（胃の中で活性化してペプシンになる）が分泌されます。塩酸は壁細胞(旁細胞)と呼ばれる特殊な細胞が分泌します。
+++ ピロリ菌 +++
胃の中の極端な環境下でも生存している菌がいます。有名なのはピロリ菌です。ピロリ菌が感染している胃では粘膜上皮細胞が不揃いになり粘膜固有層には好中球が侵入しています。これがひどくなると、慢性の胃潰瘍、そして胃がんへ進行します。ピロリ菌は菌体表面のアドヘジン蛋白質（定着因子）を使って胃粘膜上皮細胞にくっついています。ピロリ菌は酸性環境下で生存できるわけではありません。ピロリ菌は、ウレアーゼ酵素を分泌して胃液中の尿素を分解してアルカリ性のアンモニアを作り出し、酸を中和しています。ピロリ菌はそのほかにもいくつかの毒素タンパク質（VacA，CagAなど）を産生し、生活に適するように胃粘膜を荒らします。
大腸菌にとって、胃は最大の難所でしょう。胃は強い酸性環境下で強力なタンパク質分解酵素により、食物と一緒に細菌やウイルスを消化・分解します。食道と違って、胃では強い蠕動運動により長時間、混合されますから、生存できる確率は低くなります。数は圧倒的に少なくなりますが、それでも、なお25種類ほどの菌が定着しています。大量の食物が入ると胃酸は中和され、菌もある程度は腸へと送られていきます。どのくらい？ 数は研究者によっていろいろ意見が異なるようです。
大腸菌はいままで受身で通過してきました。いよいよ名前の由来の腸です。腸は十二指腸、小腸、大腸とあります。ここで大腸菌は定着します。とはいうものの、菌全体の中から見ればマイナーです。まずは、腸内細菌の世界を簡単に説明しましょう。
+++ 上皮細胞を傷つけない菌は定着を許される +++
腸内に限らず、哺乳類の粘膜や皮膚にはたくさんの菌が棲息しています。菌があまりいないのは、胃や膣、尿道です。菌がいるのに防御反応が起こらないのはなぜでしょうか。菌を検出していないか、いても無視しているのでしょう。菌ではありませんが、消化管の中は大量の食物、タンパク質や多糖類などが通ります。タンパク質や多糖類は注射すれば免疫反応を起こす物質です。これらに対しても反応しません。
腸管上皮細胞の中には M 細胞 とよばれる特殊な細胞が少数存在します。 M 細胞は摂取した食餌性高分子や細菌・ウイルスなどの微生物を積極的に取り込み、基底膜側から排出して粘膜下の免疫担当細胞に供給することで、免疫応答に参加しています。また、腸管をはじめとする粘膜からは免疫グロブリンである IgA が多量に分泌され、病原微生物や腸内常在菌（腸内フローラ）の数の制御や体内への侵入防止に働いています。 M 細胞には IgA に対する受容体 があり、 IgA と結合した抗原のトランスサイトーシス（取り込み）を促進しています。つまり、認識はしているようなのですが、積極的に攻撃していません。
食物に対して、積極的に攻撃すると食物アレルギーになります。
+++ 腸管の細菌叢は宿主に貢献している +++
腸内細菌を活性化するために、悪玉菌を押さえ、善玉菌を育成する・・・おなかに優しい健康食品のキャッチフレーズです。実際のところ、腸内細菌は人間の消化器官では消化しきれない有機物を栄養として、人間にビタミンなどの栄養分を提供します。また、病原菌の活動を抑制し、毒性の強い薬物や発癌物質を浄化する潜在能力も期待されています。善玉腸内細菌を製剤にしたものをプロバイオティクス、善玉腸内細菌を増やす効果が期待されるサプルメントをプレバイオティクスと呼びます。
人工的に腸内細菌を持たない無菌マウスが実験動物として研究されています。少しでも環境に菌がいると腸内に棲みつくので、クリーンルームで微生物を厳密に管理した環境下で飼育されます。無菌マウスは粘膜上皮の生育回転が遅く、傷が治りにくい。また、腸内の免疫系が未発達です。そのため、病原菌の侵入には弱いと考えられます。そのほか、心臓が小さいとか、行動が活発である（落ち着きがない？）などの細菌叢を持ったマウスとの違いが報告されています。
+++ 高度な獲得免疫系が腸内細菌の存在をコントロールする +++
免疫現象は1度感染した病原菌に2度目に感染したときは症状が軽くなることから発見されました。免疫現象の根本は記憶です。記憶する仕組みは無限の多様性を持つ抗原レセプターを生み出す仕組みと原理が同じです。このような高度な免疫系は脊椎動物の誕生とともに進化の舞台に登場しました。病原菌と無毒の菌とを識別することができるようになったため、複雑な細菌集団を体内（実は体表）に取り込み、功利的に利用するしくみに進化したのではないでしょうか。人間では2000種類以上の微生物がコミュニティを作っていると言われます。
無脊椎動物でも腸がありますが、多分10種類程度しか腸内に細菌がいません。免疫系は病原菌が侵入しない程度にあればよく（自然免疫）、主に物理的なバリアー等で防いでいます。無脊椎動物のゲノム解析の成果から、自然免疫での抗原レセプターは数百種類存在し、それは哺乳類の10倍以上あることが明らかになりました。無脊椎動物にとって細菌は、共生する相手ではなくむしろ餌であり、細菌は無脊椎動物を避けるように進化しているようです。
+++ 哺乳類以外の腸内細菌や、細胞内共生 +++
無脊椎動物でも多くの昆虫の体内にはさまざまな共生微生物が存在し、宿主の生理機能や性格に影響しています。シロアリの消化管内共生原虫はセルロースを分解し、シロアリに栄養を供給します。マルカメムシ類では卵と一緒に共生細菌を含んだ“共生細菌カプセル”を産みます。卵から孵化した幼虫はカプセルに口吻を差し込んで、共生細菌を取り込み、腸内で増やします。マルカメムシの腸内細菌は食料である植物の消化を助ける役割があります。カブトムシ幼虫腸内はpH10前後のアルカリ性で、硬い植物の成分の消化を助ける菌が共生しています。
細胞の中に寄生する細菌もいます。昆虫は130万種もいますが、少なくともその10%以上の種で細胞内にボルバキア属細菌がいます。ボルバキアは宿主昆虫の生殖や発生に干渉して、オスの卵を殺したり、雄を機能的雌への性転換したり、非感染メス由来の受精卵を殺したりして、利己的な生殖を誘導します。また、マメ科の植物の根には空気中の分子状窒素(N2)を還元してアンモニアを生じる窒素固定菌が細胞内共生し、根粒を作ります。
大腸菌は腸内で平和に生活できそうですが、しかし、時々病気を起こします。次はそんな大腸菌を見てみましょう。
○大腸菌は人間、マウスと並んでもっとも詳細に研究されている生物です。バイオテクノロジーの研究に良く用いられているK12株は1922年にスタンフォード大学で回復期にあるジフテリアの患者から分離されました。1946年にF因子による遺伝子の転移を起こす現象が見つかってから、大腸菌K12株は遺伝学、分子生物学のモデル生物となりました。
大腸菌K12株の遺伝子は約4200ありますが、実験室などで培養液で増やす場合、そのうちの半分しか使いません。つまり、半分あれば基本的な増殖ができるわけです。残りの半分は何のためにあるのでしょうか。現在の仮説では多様な環境下に適応するための遺伝子であると考えられています。菌が経験する環境にはどんなものがあるでしょうか。生物体内、清浄な環境、捕食者の多い環境。低温、高温、乾燥状態、塩分の多い海水、少ない淡水などです。いままでの細菌学は実験室内のでの分離培養に力点が置かれていたため、これらの遺伝子の存在自体がわかっていませんでした。
+++ 大腸菌にもいろいろある +++
自然界に棲息する大腸菌はO抗原によって分類されています。大阪府堺市で大規模な感染を引き起こしたO157は有名です。O157の堺株は5300と、K12株より1000個以上余分に遺伝子を持っています。その一部が病気を引き起こす遺伝子と考えられます。大腸菌と一口に言いますが、ゲノムは多種多様で、様々な個性を持った大腸菌がいます。
さらに、考え方を拡大しますと、大腸菌のような菌の分類は大雑把には形ですが、細かい部分は糖の代謝活性など、少数の遺伝子の機能を利用していました。今まで大腸菌と分類されてきた菌のゲノムを解析してみると、かなり異なりますので、今までの分類方法でよかったのかという疑問が出てきました。そこで、腸内に棲息する桿菌（細長い菌）で、ゲノムの似ている菌、遺伝子の転移が起こる菌として一括りにしようとしています。大腸菌の仲間にはサルモネラ菌や赤痢菌が入りそうです。
+++ 細胞内の生体高分子の分子数 +++
生体内成分の重量の70%は水分子です。大腸菌細胞を例に取ると、水の分子数は約400億。重量比で次に多いのはタンパク質です。遺伝子から推定すると約4000種類ありますが、細胞内には総数800万分子ほどあります。すべての種類のタンパク質が常時作られているわけではなく、環境や細胞の状態によって数や種類が変動します。次は核酸。DNAは１種類（ゲノム）で分子数1個。栄養状態がよいと細胞分裂が追いつかず、一時的に2分子持つこともあります。プラスミドDNAを数種類、数〜数十分子持つことがあります。 RNAは3000分子ほど。大部分が３種類のリボソームRNAと50種類ほどのtRNAです。残りは遺伝情報のコピーであるmRNAですが、環境や細胞の状態によって数や種類が変動します。mRNAはリボソームでタンパク質を合成する指令図になります。そのほか、糖、脂質、低分子の有機物、無機イオンが含まれます。
○もう少し、大腸菌の体の仕組みについて説明しておきましょう。大腸菌が腸内で生活していく様子、腸からの攻撃に耐える様子、逆に、腸の細胞を攻撃する様子を分子レベルで理解するためには、大腸菌の体の仕組みについて基礎知識が必要です。
+++ 細菌は単袋の生物である +++
大腸菌の外側は細胞膜があり、内側（大腸菌内部）と外側を分けています。細胞膜はタンパク質と脂質からできた袋です。袋の中は濃い水溶液です。遺伝子の本体であるDNAと、その複製を管理する一群のタンパク質があります。遺伝子の情報を読み取り、タンパク質を作る転写装置（mRNAをつくる）、翻訳装置（リボゾームが中心）があります。できたタンパク質によって、環境を細胞膜を介して感知し、低分子の栄養分を取り込み、代謝することで生命活動に必要なエネルギーを得ます。機能しなくなったタンパク質や核酸を分解し、余分な老廃物を細胞膜から捨てます。
この仕組みは動物体内の細胞と概念的には同じですが、さまざまな装置の質が異なります。
+++ 細菌細胞の物質の出入りはタンパク質が制御する +++
大腸菌と宿主の細胞とが接するのが細胞膜と、そのさらに外側にある外膜です。細胞膜はタンパク質と脂質からなり、外膜はタンパク質と多糖からできています。
大腸菌は細胞膜上に様々なセンサーを持ちます。また、栄養分を取り込むためのトランスポータと呼ばれるタンパク質があります。低分子はイオンチャンネルと言うタンパク質を使って出し入れします。
巨大なタンパク質や核酸は特別な装置を使って放出します。I〜IV型（現在ではさらに追加されています）に分類されています。
○大腸菌が宿主の免疫細胞とバトルをするのは分泌装置で分泌したタンパク質の働きによります。次回は病原性大腸菌を見てみましょう。
○病原性大腸菌については感染症研究所をはじめ、地方自治体の衛生研究所のホームページに病気や予防法について解説があります。このメルマガでは大腸菌と宿主細胞とのバトルを中心に解説します。まずは、大腸菌の武器からはじめましょう。
+++ 腸管病原性大腸菌（EPEC)はくっつく +++
腸管病原性大腸菌（enteropathogenic E.coli、略してEPEC）は最初に見つかりました。EPECはしっかりと小腸上皮細胞に接着し、細胞表面にある栄養を吸収する微絨毛を壊して下痢を起こします。EPECは、巧妙にも、上皮細胞にIII型受容体を通してタンパク質を送り込み、お膳立てをした上にEPECタンパク質（線毛）で細胞に接着するのです。そのためにEPECは細胞の骨格であるアクチンの重合を操作します。
+++ 腸管組織侵入性大腸菌（EIEC）は細胞に入り込む +++
腸管組織侵入性大腸菌（enteroinvasive E.coli、略してEIEC）は腸管の粘膜組織中に侵入します。EIECは、赤痢菌によく似ていて、大腸上皮細胞の中に侵入し、増殖しながら周囲の細胞にも広がり、大腸や直腸に潰瘍性の炎症（タダレ）を起こします。侵入に必要なタンパク質、侵入後に細胞内を動き回り、隣の細胞へ侵入する仕組みなども持っていますが、これらのタンパク質はいずれもIII型受容体を通して上皮細胞内へ注入されます。EIEC由来のタンパク質は細胞の仕組みを巧みに利用して、EIECの増殖や免疫系からの逃避を助けます。
+++ 腸管毒素原性大腸菌（ETEC）は毒素を分泌する +++
腸管毒素原性大腸菌（enterotoxigenic E.coli、略してETEC）は易熱性エンテロトキシン（heat‐labile enterotoxin、LT）、耐熱性エンテロトキシン（heat‐stable enterotoxin、ST）の両方、またはいずれか一方を産生して下痢を引き起こします。ETECはEPECと同様に粘膜上皮細胞に付着するための仕組みを持っています。
+++ 腸管出血性大腸菌（EHEC）は血液が混じった下痢を起こす +++
腸管出血性大腸菌（enterohemorrhagic E.coli、略してEHEC）はベロ毒素という強い毒素を生産して粘膜細胞からその下の血管まで破壊します。ベロ毒素は赤痢菌の志賀毒素に似ていることから、EHECは、VTEC(verotoxin-producing E.coli)、STEC(Sigatoxin- producing E.col)とも呼ばれています。ベロ毒素は血管に入り込むと腎臓を傷害することがあり、溶血性尿毒症症候群（EHEC感染に続いて起こる腎臓障害や中枢神経症状）を起こすことがあります。堺市で発生した大規模な食中毒事件で分離されたO157型の堺株が有名です。
+++ EPECと接着の仕方が異なる腸管凝集接着性大腸菌（EAggEC） +++
腸管凝集接着性大腸菌（enteroaggregative E.coli、略してEAggECもしくはEAEC）は、EPEC とは異なる接着因子、プラスミドにコードされるAAF線毛（aggregative adherence fimbriae）によって細胞に接着します。また、培養容器などの人工表面にも接着するので、バイオフィルムを作る能力があると考えられます。菌が粘膜上皮細胞に接着した後、増殖し、耐熱性エンテロトキシンを産生して下痢を起こします。
+++ 下痢を起こす大腸菌は特殊なタンパク質（病原性因子）を生産する +++
5つの分類を紹介しましたが、いずれの大腸菌でも上皮細胞に接着し、III型分泌装置を使って細胞内にタンパク質を注入して細胞の機能を乗っ取り、毒素を生産して細胞を破壊することで、下痢を起こします。それぞれ、使っているタンパク質とその組合せが違うために様々な症状を起こします。現在、大腸菌による食中毒の調査では、大腸菌を分離し、どの病原遺伝子を持っているかをPCR法（遺伝子特異的なDNA増幅方法）などで調べて分類しています。
これらの毒素はもともとすべての大腸菌が持っているわけではありません。プラスミドや溶原性ファージなどの大腸菌の間を転移できるような遺伝因子（動く遺伝子）によって通常の大腸菌に持ち込まれるようです。EIECは赤痢菌と同様の病原性プラスミドを持っていて、引き起こす症状もよく似ていいます。
○腸の環境は温度も一定で、内容物は大腸菌が利用しやすい大きさまで分解された有機物のスープでもあります。同じように、細胞の中の細胞質も利用しやすいスープを含んでいます。ところが、大腸菌は腸内で多様な消化酵素をたっぷり含んだ液の中に浮いていると考えられます。腸の細胞自体は消化酵素から身を守るために粘液を分泌して自分の体を覆います。大腸菌自身も外膜はタンパク分解酵素の影響を受けにくい構造をしています。しかし、安心はできません。そこで、腸の上皮細胞にくっつき、機能を狂わせて自分自身の生存と増殖に適した環境を作り出そうとするわけです。
○大腸菌に限らず、細菌が粘膜表面に生存に最適な環境を作るにはどうしたらよいでしょうか。手っ取り早い方法は毒素をばら撒いて、宿主側の細胞、特に免疫細胞を機能不全にすればよいわけです。今回はその毒素の話です。
+++ 細菌毒素は酵素である +++
細胞は無数の高分子からなる精密でかつ融通のきく複合体です。そこに、数個のタンパク質を使って機能不全にするわけですから、いろいろと工夫が必要です。例えていえば、大きな柱時計を砂粒で止めるようでしょう。機械式時計を小さな砂粒で動かなくするには砂粒を正確に歯車の歯と歯の間に送り込まなければなりません。同じように、細胞の重要な機能を止めるために、ピンポイントで効果的に働くよう細菌毒素は小さな体に様々な工夫が込められています。基本は酵素であること。触媒作用によって細胞側の機能を担うたくさんのタンパク質を狂わせます。
○代表例として、コレラ毒素を挙げましょう。大腸菌の代表的な毒素、易熱性エンテロトキシン（LT）も同じ形の毒素です。ターゲットは情報伝達を担うGタンパク質です。よく研究されている毒素の１つです。コレラ毒素の作用を専門的に書くと次のようになります。
+++ コレラ毒素のターゲットはGタンパク質である +++
コレラ毒素は毒素としての活性を持つAサブユニット（Activeサブユニット）1個と、細胞との結合活性を持つBサブユニット（Bindingサブユニット）5個から構成されます。Aサブユニットは、細胞内で分解されてA1とA2の2つのサブユニットになります。A1サブユニットは、細胞内のNADをニコチンアミドとADPリボースに分解し、そのADPリボースをGタンパク質であるGsのαサブユニットに結合します。Gsタンパク質はGTPと結合して活性型となり、負の調節を受けるとGTPがGDPに分解されて非活性型となります。ADPリボースが結合したGsタンパク質はGTPがGDPに分解されることがなく、すなわち、常に活性化された状態になります。その結果、このGsタンパク質と結合し、Gsタンパク質が調節しているアデニル酸シクラーゼが活性化されつづけます。この酵素が作り出す情報分子cAMPの濃度が上昇したままの状態になります。小腸上皮細胞内でcAMP濃度が上昇すると、細胞のイオンチャネルを開放して、細胞内から水と電解質が漏出しつづけます。
ポイントの１つは、コレラ毒素は細胞の調節機能の上部に作用することです。細胞内にコレラ毒素が数分子入ると、次々とGsタンパク質にADPリボースをくっつけます。材料のNADは補酵素で、細胞内にふんだんにあります。Gsタンパク質の変化はアデニル酸シクラーゼに伝わり、これも酵素ですから、次々とcAMPを作り出します。材料であるATPは細胞内にふんだんにあります。なだれ式に拡大した反応により、数十万のイオンチャンネルが開きっぱなしになります。
ポイントの２つめは、毒素の本体は酵素であることです。化学反応を行ってもそれ自身は変化しません。何らかの原因で壊れるまで働き続けることになります。しかも作用する情報の流れの下にも酵素があり、引き起こされた変化はどんどん拡大されることになります。
○コレラ菌は細胞内の酵素反応を知っていて毒素の作用を設計したように見えます。触媒作用と、生物の代謝作用として重要な酵素反応のカップリングについて解説しておきます。
+++ 酵素反応は触媒反応である +++
タンパク質は作用するとき、自分自身が壊れたり、変化することはまれです。このように、反応速度を増加させるが、反応前後で変化しない物質を触媒といいます。触媒の作用は、触媒が反応物と結合して反応中間体をつくり、活性化エネルギーを低下させることです。触媒がないときと異なる反応経路をとることになり、反応の仕方も空間的に限定されることになります。活性化エネルギーが低下すると反応速度が大きくなります。しかし、逆反応も同時に起こりやすくなりますから、化学反応の平衡状態を変化させることはありません。
白金は触媒の代表例です。金属表面に2種類の分子が結合し、その間で分子を覆う電子雲が変形して化学結合が切り替わります。酸化チタンは光のエネルギーによって吸着した酸素を分解して活性酸素を発生します。これで低分子有機物を酸化（燃やす）し、二酸化炭素と水に変えます。臭いの基やホルマリンなどを分解します。細胞の代謝は酵素が触媒として働きます。
+++ 生物は連続反応を組み上げることで平衡状態を回避している +++
生物は化学反応で起こる逆反応を反応を連続させることで防止しています。化学反応では逆反応も起こり、放っておくと平衡状態に達します。これは生物にとって死を意味します。そこで、化学反応の産物を次の反応の材料としてすぐに次の化学反応にまわすことで、逆反応を起こりにくくしています。代謝は複数の反応の組み合わせになっています。反応の平衡状態（触媒があるときの起きやすさ）は化学反応で変化する自由エネルギーの量で決まりますが、反応生成物を少なくすることで一方方向に反応を誘導します。最終的には起こりやすい反応と結びつけるか、生成物を膜で仕切られた別の空間に持っていって逆反応を阻止します。こうして化学反応の流れが確保されます。生物が自然の法則に逆らって化学反応を進行させる秘訣です。
細胞内では連続して行われる化学反応は同じ場所で起こります。たくさんの酵素が集合して巨大な複合体を作り、生産物を次々と加工して、ものを作り上げていくのです。糖を分解する経路（解糖系）や光合成、タンパク質工場であるリボソームなど。また、遺伝子からmRNAを作り出す複合体は、その遺伝子が必要になったときに、そのつど構築されます。また、遺伝子である DNAを複製する装置や染色体を分配する装置も細胞が分裂するときに、そのつど構築されます。
○コレラ菌は細胞の外にいます。ところが、コレラ毒素が働くのは細胞の中です。毒素はどうやって細胞内に入るのでしょうか。Bサブユニットに秘訣がありますが、その話は次回。
○細胞膜は脂質（油）でできていますから、イオンや糖、アミノ酸などは通しません。細胞は栄養分や必要な物質を取り込むために、タンパク質を利用します。細菌の毒素もその経路を利用します。
+++ 細胞の内と外を分けるのは脂質の膜である +++
細胞膜はタンパク質と脂質から作られています。タンパク質だけだと硬い膜ですが、脂質が入っていることで膜に柔軟性が生まれます。使われている脂質はリン脂質で、長い疎水性の尻尾（油部分）を2本もち、リン酸基を含む親水性の頭部を持ちます。このような分子を多数、水の中に入れると、尻尾の部分を中心に集合します。量が少ないと、球状になり、表面に親水性の頭部の並んだ鞠になります。もう少し多いと、柱（はしら）状になります。十分な量があると、シート状に並び、シートの表と裏に親水性の頭部が並びます。脂質二重層構造と呼びます。シートの内部は油部分の疎水性基の液晶状態です。いわば、2次元の液体状態になります。 液体ですから、何かを突っ込んで掻き回しても、あまり抵抗を受けませんし、層も乱れません。水面に浮いた油の層のようなイメージです。押せばへこみ、強く押せば、ちぎれて中空のボールになります。ボールを押し付けると、また、もとのシートに融合して戻ります。
細胞膜のイメージはリン脂質のシート状液体にタンパク質の島（といっても、重量の半分を占める）が浮いている様子になります。疎水性の膜は半透膜の性質を持ち、厚さ7.5nmです。リン脂質は無機的には合成されない分子で、すべて生物由来とされています。
+++ 可塑性の高い脂質の膜は内側に膨らんで大型の物質を飲み込む +++
大き目の分子や構造体は膜が変形して細胞内にとり込みます。食作用と呼びます。膜の変形部分にはクラスリンというタンパク質が集まって、かご状の構造になります。クラスリンはサッカーボールの模様の様なかごを作って裏側から支えながら細胞膜を球状に変形させます。取り込まれた物質は細胞膜に包まれた状態になります。食作用の袋をエンドゾームと呼びます。エンドゾームの内部には水素イオンがイオンチャンネルタンパク質によって注ぎ込まれ、酸性になります。取り込まれたタンパク質は酸で変性し、活性（働き）を失います。やがて、タンパク分解酵素をたくさん含むリソゾームと融合します。リソゾームは胃袋そっくりです。内容物が消化すると、栄養分は吸収され、残った膜の袋はもとの細胞膜と融合して、中身を外に捨てます。この一連の機能を食作用と言います。
鉄の吸収は食作用の応用編です。鉄はトランスフェリンというタンパク質に結合して体液中に含まれています。細胞はトランスフェリンレセプターを細胞膜の表面に持っています。トランスフェリンは鉄と結合したまま、レセプターに結合します。トランスフェリンを結合したレセプターは形が変わって細胞膜上で集合しやすくなります。トランスフェリンとレセプターの集合体は食作用により、細胞の中に取り込まれます。酸性になると、トランスフェリンは鉄イオンと離れ、また、レセプターと離れます。その状態で鉄イオンが栄養分として細胞内に取り込まれます。レセプターと空のトランスフェリンの入った袋は細胞膜と融合し、中身を外に放出します。レセプターはまた細胞膜上に戻り、トランスフェリンは体液中に戻って鉄イオンと結合することになります。
+++ いくつかの毒素は食作用を利用する +++
ジフテリア毒素、赤痢菌毒素（志賀毒素、ベロ毒素ともいう。VT1、VT2がある）、ボツリヌス神経毒素、炭素菌毒素は食作用を利用して細胞に入り込みます。これらの毒素は、Aユニット（タンパク質の場合はサブユニットといいます）とBユニットからできています。赤痢菌毒素は5つのBサブユニットが輪を作り、１つのAサブユニットがその上に乗っかった構造です。ジフテリア毒素やボツリヌス神経毒素はひとつのタンパク質として合成されますが、菌や宿主のタンパク分解酵素でAとBの部分に分解されます。炭素菌毒素は１つのBサブユニットに２つのAサブユニットが乗っかっています。
Aサブユニットはの酵素で、毒素の本体です。Bサブユニットは細胞に送り込む乗り物（ベヒクル）として働きます。Bサブユニットは細胞表面の決まった分子（レセプターと呼ばれます）に結合します。レセプターのない細胞は毒その影響を受けません。毒素は細胞の食作用を利用して中に入ります。食作用の袋（エンドゾームと呼ばれます）の中が酸性になると、Bサブユニットは構造変化を起こしてエンドゾームの膜に入り込み、穴を開けます。Bサブユニットは酸性になると働くように設計されているのです。その穴を通してAサブユニットが細胞質へ入ります。このとき、細胞側の変性タンパク質に結合するタンパク質HSP90とチオレドキシン還元酵素が働きます。この辺の詳細なメカニズムはまだ明らかになっていません。
○前回取り上げたコレラ毒素は？ コレラ毒素も１つのAサブユニットと5つのBサブユニットからできていますが、この経路とは別経路で細胞に入り込みます。その入り口はよくわかっていません。ただ、細胞質にはERという細胞の分泌システムからSec61運搬複合体（レトロトランスロコン）を介して入り込みます。ERには分泌タンパク質の輸送経路の逆経路を通ってくるようです。逆経路は出来損ないタンパク質の処理経路ですので、コレラ毒素は出来損ないタンパク質に変装している（と設計されている）ようです。
ちょっと大腸菌から外れましたが、菌の戦略とそれに対する細胞側の対策についてはホットな（現在進行中の）研究テーマであるため、大腸菌ですべて明らかになっているわけではありません。あしからず。
○気の向くまま、指の赴くまま、キーボードを打ってきましたが、いつの間にかかなり専門的なレベルに入り込んでいました。たくさんの聞きなれない名前が出てきて、いろいろと混乱されているでしょう。すこし、おさらいをしておいた方が良いでしょう。
まず、話題とした大腸菌の侵入です。口、食道、胃と通過して、腸に入ってきました。現在、小腸、大腸のどちらかです。どちらで病気を起こすのかは大腸菌の種類、もう少し具体的に言うと、大腸菌の持っている付着用タンパク質と分泌毒素によります。
毒素の説明をするために、コレラ毒素を代表に選びました。コレラは大腸菌とは違う菌ですが、小腸の粘膜に作用して、大量の水を含んだ白っぽい下痢を起こします。腸の粘膜では強い炎症が起き、吸収に必要な繊毛が破壊されます。 コレラ菌は海や川で棲息していますが、コレラ菌が付着した魚介類を食べると体に入り込みます。人間の中で増え、下水を通って川に戻ります。コレラ菌は粘膜を破壊せずに、水分を大量に分泌させます。腸に入っている物がコレラ菌も含めて洗い流されることになります。
大腸菌も同じような生活環を持っているのでしょう。下痢を起こす大腸菌は5種類あったように、コレラのような下痢を起こす大腸菌、出血性の下痢を起こす大腸菌と言った風に、下痢の種類が違います。出血性の下痢は腸管の粘膜だけでなく、その下の組織まで破壊される下痢で、出血することによります。
下痢を起こすのは細菌だけではありません。下痢を起こすウイルスもいます。代表的なのはロタウイルスです。感染力が強く、幼児のときに必ずロタウイルスによる下痢を経験します。最近ではノロウイルスが話題です。ノロウイルスはコレラ菌と同じように海産物を介して人間の体内に入り、下水から河川を通じて自然界へ戻ります。
ウイルスについては今後の話題として取り上げます。
+++ 腸内で働く細菌性毒素の種類 +++
いろいろな観点からの分類がありますが、とりあえず、4種類に分類します（Sears & Kaper (1996) Microbiol. Rev., 60, 167-215）。
この分類は毒素の検出・分類法に基づいたものです。それぞれの分類に対して簡便な検出方法があります。いずれも細胞を用いて、毒素を作用させ、細胞の変化を観察する方法ですから、専門の施設とスタッフが必要です。
○おさらいの2つ目は大きさの確認です。ミクロの世界はなかなかイメージとして掴みにくいものです。 人体を構成する大部分の細胞の大きさは100分の1ミリ程度です。目には見えません。大腸菌などの菌の大きさは細胞の10分の1程度です。体積にすると1000分の1くらいになります。細胞の皮膚に相当するのは細胞膜です。細胞膜の厚さは細胞の約1000分の1です。センサータンパク質の大きさは細胞膜の厚さの1-3倍程度です。また、細胞膜の厚さは水の分子の約30倍です。
長さの単位で整理しましょう。普通の定規の一番小さなメモリは1mmです。その1000分の1が1ミクロンです。その1000分の1が1nm（ナノメートル）です。その10分の1が1Å（オングストローム）です。原子や簡単な分子（水や酸素）は数Åの大きさです。タンパク質や細胞膜の厚さは1〜10nm（10-100Å）です。タンパク質は小さなもので簡単な分子が100個ほど集まった大きさです。細胞の大きさは10ミクロンで、細菌は1ミクロン（1000nm）程度です。ウイルスは細胞の外にいるときはタンパク質と核酸がコンパクトに集合した複合体になっており、20〜200nmです。大きなウイルスは細胞膜を加工して被って出てきます。
もうちょっと追加しましょう。指を見てください。指紋の幅は約1mmです。その畝の上には汗を出すエクリック腺が開口しています。孔の直径は畝の10分の1程度（100nm）です。普段は閉じていますが、見えますか？ 孔の壁は数個の細胞からできています。孔の開口部は数個の細胞が取り巻いているわけです。細胞の形は化学の本に書いてあるようなさいころ型ではなく、その性質によって様々な形をしています。粘膜上皮細胞は１つ１つは円柱状で、集合してシート状になっています。たくさんのクレヨンを束ねたようなイメージです。コレラ菌や大腸菌はその上にくっついたゴマ程度の大きさです。桿菌（細長い菌）なので、折れたシャープペンシルの芯のイメージでしょうか。
○次回からは体の防御体制のお話です。対大腸菌戦略の前線は腸の粘膜です。
○大腸菌が腸にたどり着くまで、通過してきた消化器官にも、もちろん見張り役がいました。ここでは腸内の見張り役を紹介しましょう。当然のことながら、細菌による破壊行動に待ったをかけるために、免疫担当細胞が腸内の粘膜に配置されています。
+++ 小腸の構造 +++
腸内で最前線に立たされている細胞は粘膜上皮細胞です。口から食道、胃とずっと粘膜上皮細胞が食物が通る管の表面を覆ってきました。腸では1層の粘膜上皮細胞が最前線を覆っています。管の一番内側です。その外側には粘膜固有層と呼ばれるコラーゲンなどの高分子量の繊維のゲルとその繊維を分泌する繊維芽細胞の厚い層があります。粘膜固有層の中には道路や鉄道に相当する血管、リンパ管が通って、細胞や栄養分、酸素、老廃物の運搬を行っています。血管、リンパ管も内皮細胞と呼ばれる専門の細胞からできている管です。粘膜固有層の外側は平滑筋が取り巻いていて、腸の内容物を送り出す運動、蠕動運動を行います。筋肉の運動を維持するために血管、神経が張り巡らされています。腸の管は腸間膜と呼ばれる膜で包まれ、血管は膜を通って門脈へとつながり、肝臓へと向かいます。リンパ管は集合して、心臓へと向かいます。腸間膜は長い腸へ向かって扇型に張り巡らされた膜で、腸は腸間膜を通しておなかの中の空間（腹腔）にぶら下がっています。
+++ 小腸の免疫系 +++
感染に対する防衛は免疫細胞の役目です。免疫細胞は小腸内にたくさんの駐屯地を設けています。まずは腸間膜リンパ節。腸間膜に走る動脈にそって分布しています。小腸の粘膜層にはところどころにパイエル板と呼ばれる駐屯地があり、そこではM細胞と呼ばれる専門の細胞を介して小腸内部の物質を取り込み、免疫細胞がその物質を吟味しています。もし、危険な分子があれば免疫反応を起こすための指令が飛びます。
駐屯地には主に２種類の細胞がいます。リンパ球と樹状細胞です。リンパ球は免疫反応の実行部隊、樹状細胞は伝令です。樹状細胞は粘膜固有層やパイエル板に散らばっていて、感染微生物由来の特定のシグナルと共にタンパク質を取り込みます。取り込んだタンパク質は感染微生物の一般的なシグナルのすぐ近くにあったわけですから、感染微生物のタンパク質である可能性が高い。樹状細胞はそのタンパク質を抱えて腸間膜リンパ節に移動します。
リンパ球は抗原レセプターを持っています。抗原レセプターはさまざまなタンパク質（抗原）に対して反応します。1つのリンパ球は１つの抗原レセプターを持っています。そして、体中のリンパ節を血流やリンパに乗って巡回していて、リンパ節にいる樹状細胞とコンタクトをしています。樹状細胞が示す抗原タンパク質が自身の抗原レセプターと反応すると活性化し、様々なシグナル分子を分泌し、攻撃態勢を整え、問題のある地域に向かいます。
○以上が免疫系での抗原認識の概略ですが、いろいろと説明を追加しなければならないことがあります。まず、頭に入れておかなければならないことは、発見したり、連絡したりするすべての反応が分子と分子のコンタクト以外にないことです。特別な分子を認識するために特別な表面を持ったタンパク質を利用します。そうすると、様々な種類の分子とその分子を認識するタンパク質、すなわち、レセプターをセットで記憶する必要があります。さらに、細胞の機能はどんなレセプターを細胞表面に持っているかによって決まりますから、細胞の種類とレセプターをセットで記憶する必要があります。
○専門家とはこれらをセットで記憶し、研究者はこれらのタンパク質分子を取り扱い、測定する技術を身につける必要があります。そのためにはタンパク質分子の遺伝子情報を取り扱ったり、生産細胞を培養します。
○さて、先ほどの文章で何がその専門的な分子でしょうか。まず、リンパ球と樹状細胞が駐屯地にいますが、リンパ球や樹状細胞はどうしてそこが駐屯地であると認識するのでしょうか。細胞には脳や目はありませんので、分子と分子の反応でそこに留まったり、離脱することになります。M細胞はどうやって腸の内容物をパイエル板に運び込むのか。免疫細胞が発する免疫応答を引き起こすための指令とは何か。感染微生物由来の特定のシグナルとは何か。。。
○文章の最後まで行くとくどくなりますのでこの辺で終わりにします。次回からはこれらの疑問をテーマとして免疫系（特に腸管での）を説明することにしましょう。
○腸の表面は内なる外側に面しています。そこには病原菌が入り込む可能性があるわけです。でも、細菌の侵入をどうやって知るのでしょうか。直接、腸の中の消化物を取り込んで調べてみる方法と、腸の中に触手を伸ばして、何があるか触ってみる方法があります。
+++ M細胞は免疫系のサンプリング口だが、病原体の侵入門戸でもある +++
小腸は一本の長い管ですが、胃側（十二指腸側）と大腸側ではちょっと違っています。胃側を空腸、 大腸側を回腸と呼びます。回腸側には腸の粘膜上に絨毛（じゅうもう）のない粟粒大の「禿げ」が所々にあります。これをパイエル板と呼びます。このパイエル板の下には免疫細胞が集まってちょっと盛り上がっています。パイエル板の表面は小腸上皮細胞とM細胞からなる一層の膜です。M細胞は中にリンパ球を抱え込む籠の形をしています。M細胞のMはMicrofold（微小ひだ）、Membraneous（膜状の）の略と言われます。（「細胞紳士録」 藤田恒夫、牛木辰男著、岩波新書）
M細胞は腸の内容物を取り込む働きを持っています。M細胞の表面には微小ひだがあり、細胞膜には細菌がくっつきやすい。M細胞の膜の裏側にクラスリンタンパク質がくっついて、膜を包み込みます。クラスリンタンパク質は集合して3本の腕をつくり（triskelion）、その腕がくっつく形で多面体のケージを作るタンパク質です。多面体は6角形、5角形が組み合わさってできた立体で、サッカーボールの模様に例えられます。クラスリンタンパク質がくっつくごとに膜が引っ張られて窪んで行き、そのくぼみに腸の内容物や膜にくっついた細菌をそのまま取り込みます。クラスリンタンパク質の籠が完成するときには膜は細胞膜から千切れて、細胞内に浮かんだ「泡」（小胞）になります。
一般に、エンドサイトーシス小胞と呼ばれる細胞膜の「泡」です。小胞には行き先を示すタンパク質がくっついています。クラスリンタンパク質だけで小胞形成を説明しましたが、たくさんのタンパク質が働く複雑なプロセスです。細胞の代表的な機能ですから、今後も何度が登場します。
M細胞では腸内側から、リンパ球を抱え込んでいる大きなくぼみ側に行きます。内容物の出し方は包み込み方の逆です。小胞に包まれた物体や分子はM細胞を通過するだけで、加工されませんので、トランスサイトーシスと呼ばれます。
M細胞が運んだ物質は体内に入りますが、そこで待ち受けていた免疫細胞がチェックをします。危ないやつに対しては厳しい免疫反応を起こし、攻撃しますし、また、指令を発して免疫体制を整備します。
ところが、病原微生物にはトランスサイトーシスを利用して体内に侵入するものがあります。細菌がM細胞にくっつきやすいのは動物側がくっつきやすい分子を監視のために準備しているのか、細菌が侵入するために進化させたのか。両者の利益が微妙に合致したのでしょう。
+++ 樹状細胞は粘膜上皮細胞の間から触手を伸ばす +++
樹状細胞は、文字どうり細胞膜の突起を伸ばしている細胞です。もともと、生体の組織から取り出し、試験管内で培養すると短い突起を伸ばしてシャーレに張り付く細胞として名前がつきました。組織の中でもヒトデのように周りの細胞の隙間に足を伸ばしています。この細胞は異物を食べる能力に長けていて（前述のM細胞の同じ仕組みで取り込む）、異物を食べると活性化してリンパ液の流れに乗ってリンパ節に移動します。そこで、食べた異物を免疫細胞に見せる（提示する）。免疫応答の開始です。
樹状細胞は全身の臓器にいます。小腸にもいます。小腸の粘膜上皮細胞のすぐ裏にもいて、その樹状細胞は粘膜上皮細胞の間から足を伸ばして、小腸内のバクテリアを直接、取り込みます。バクテリアのサンプリングです。この樹状細胞はここに待機するためのタンパク質CX3CRを発現しており、小腸粘膜上皮はこの樹状細胞を呼ぶためにCX3CRと結合するCX3CLを生産しています（Science, 307, pp254-258, 2005）。サンプリングした樹状細胞は近くのリンパ節に向かうはずですが、パイエル板下の駐屯地にいくかもしれませんし、最近では粘膜固有層でリンパ球を直接活性化するという報告もあります。
+++ 抗体を使って危ない奴を見張る +++
抗体は免疫細胞によって生産されるタンパク質です。B細胞が生産します。B細胞は巧妙な方法で細胞ごとに性質の異なる表面を持つ抗体を作り出すことができます。抗体の結合する能力は誕生してくるB細胞によって違いますから、おそらくほとんどの物質と結合する抗体がどれかのB細胞が作っているでしょう。実際様々な抗体が生産されていて、診断や検出に役立っています。抗体は樹状細胞からの連絡に応じてB細胞が生産し、生産量を増すためにB細胞は自身のクローンも作り出します。
小腸でもたくさんの抗体が生産されていて、抗体を腸管の内部（体の外）に運搬するのは粘膜上皮細胞の役目です。このときも、トランスロケーションの仕組みが使われます。抗体は小腸内の危ない奴（かつてマークされた物質）に結合すると、M細胞や粘膜上皮細胞の表面にある抗体に対するレセプターに結合します。M細胞はトランスロケーションの働きで抗体ごと分子を取り込み、粘膜上皮細胞は危険を知らせる信号を出します。
○危ない奴はどうやって見分けるのでしょうか。次回は予め用意されている危ない奴に対するレセプターの紹介です。
○人間に限らず、哺乳類や鳥類にはたくさんの微生物が寄生してコミュニティを作っています。コミュニティは動物を宿主として共進化してきた微生物の複雑な複合体とも言えます。コミュニティを構成する種は宿主の間で異なります。コミュニティの差は宿主の内なる環境が宿主によって異なり、環境と微生物の相互作用が密に起こっているからでしょう。栄養、ゲノム、いつ定着し、どう発展してきたかという歴史がコミュニティの違いを生み出します。種としての人間と共生する細菌は運命を共有しますので、進化や生活環境の変化によってお互いの相互作用によって選択され、人間の健康にエッセンシャルになりました。環境もしくは構成する人間または微生物のゲノムに想定外の変化が起これば病気になります。平たく言えば、寒い中で風邪を引く、おなかを冷やして下痢をする、病原細菌が侵入、もしくは増えて激しい下痢になる、先天性の遺伝子の変化で大腸炎を起こしやすい・・・などです。
○共進化の間に、微生物と動物とは様々に相互を認識するタンパク質分子を進化させてきました。今回はその一部のタンパク質のお話です。
+++ 粘膜上皮細胞はたくさんの役割をこなす +++
腸内で最前線に立たされている粘膜上皮細胞は物理的にも、生理的にもたくさんの仕事をこなします。まずは栄養の吸収。表面にたくさん伸ばした微絨毛（びじゅうもう）の根元から吸収します。ちなみに、小腸の内側は絨毛（じゅうもう）と呼ばれる襞（ひだ）になっています。絨毛の表面を粘膜上皮細胞が隙間なく覆います。粘膜上皮細胞はお互いにスクラムを組んでいて、水分子の一個さえも通しません。分子のやり取りは粘膜細胞のトランスサイトーシスを介することになります。
栄養分の流れと逆に、腸管内に送り込まれる分子があります。先週号で登場した抗体です。送り出される抗体はIgA（イムノグロブリンA、Immunoglobulin A）というサブタイプです。2つの分子が分泌の目印でもあるSサブユニットと結合しています。抗体は「Y」の形で模式化されることが多いですが、IgAはYがお尻でくっついた形になります。
最前線ですから、監視も怠りません。代表的な分子であるTLR（Toll-like receptor）がほぼフルラインナップで発現しています。TLRは人では10遺伝子あり、手分けしてウイルス、細菌や真菌の代表的な分子を認識します。いずれもウイルス、細菌、真菌にとっては重要なタンパク質であったり、糖の構造であったり、核酸であるため、おいそれと構造を変えることができず、TLRに認識されてしまうのです。
TLRが何かを捕まえるとその信号は情報分子のリレーを介して細胞核のケモカイン、サイトカイン遺伝子を活性化します。ケモカイン、サイトカインは細胞の外で信号分子として働くタンパク質です。ケモカイン、サイトカインの信号を捕らえた免疫細胞は粘膜上皮細胞の下に集まり、異常がないかをパトロールします。中でも好中球は粘膜上皮細胞の隙間を通り抜け、腸管内へ出て行き、直接外を監視します。戻ることのないパトロールです。
粘膜上皮細胞は更新も早く、数日で常に入れ替わっています。絨毛の底の部分に粘膜上皮細胞の基となる細胞（幹細胞）があり、絶えず細胞分裂しています。分裂した娘細胞の一方が粘膜上皮細胞に分化して、絨毛の斜面を登り始めます。絨毛の頂上では役目を終えた粘膜上皮細胞が自殺（アポトーシス）して、マクロファージによって処理されます。
+++ 樹状細胞 +++
粘膜上皮細胞の隙間から手を伸ばしている樹状細胞。樹状細胞は免疫系のセンサーとして中心的な役割を担います。粘膜上皮細胞と同じようにTLRをほぼフルラインナップで発現しています。さらに、エンドサイトーシスによって様々な物質を細胞内に取り込みます。取り込まれた物質はリソゾームと呼ばれる胃袋と同じような小胞で消化されますが、一部、タンパク質の部分分解物がサンプリングされ、それをリンパ球に示すことで、そのタンパク質に特異的な強い免疫応答を引き起こします。このときに、MHCタンパク質という、自分自身であるという証明書が台になります。そのほかに、いくつかの膜タンパク質を同時に並べ、また、サイトカインを分泌してその抗原に対しての応答の仕方を指示します。樹状細胞はM細胞の下にもリンパ球と一緒に待ち構えていて、M細胞がトランスサイトーシスしてきた腸の内容物を取り込んで、同じようにリンパ球に示します。
+++ TLRの起源 +++
抗原に特異的な免疫応答は免疫レセプターであるT細胞レセプターと抗体（＝B細胞レセプター）の機能です。T細胞とB細胞は形態からリンパ球に分類されます。免疫レセプターは抗原と結合する可変領域と、生物活性や機能を持つ定常領域からなります。可変領域を様々な形に変えることで、高い結合特異性を発揮することができます。
免疫レセプターは進化の途上で軟骨魚類（サメやエイ）から出現し、発展しました。それ以前の生物ではどんな仕組みで様々な細菌と戦っているのでしょうか。ウニのゲノムの全塩基配列が決定されてみると、ウニにはTLR遺伝子が222個も見つかりました（Science 314, pp952-956, 2006）。人では10個、マウスでは13個しかありません。そのほかに、細胞内でTLRと同じようにウイルス、細菌、真菌の特徴的な構造を見分けるタンパク質であるNLR遺伝子を、これまた200以上持っていました。NLRの全貌はまだ明らかになっていませんが、人では20個ほど見つかっています。
ウニは免疫レセプターの多様性を生み出すRAG酵素と似たタンパク質を持っていましたので、軟骨魚類ではその酵素を免疫レセプターに応用する仕組みを整えたと考えられます。
TLRは基本的な免疫応答分子ですから、高度な免疫レセプターを持たない無脊椎動物でのレセプターの使い方やそのレパートリーが生体防衛の観点から興味深いところです。
○TLRとNLRの研究は現在進行中で多くの研究者がTLRタンパク質の研究をテーマにしています。TLRの機能を明らかにした阪大の審良静男先生は2006,2007年に最も論文が引用された研究者として日本でも話題になりました。
○最前線で見張っている細胞の細胞膜上にはTLRタンパク質がセンサーとして発現しています。TLRタンパク質はどんな分子と結合するのでしょうか。それには細菌の表層タンパク質や糖に関する知識が必要です。細菌の体については、このシリーズの14、15も合わせてご覧ください。
+++ 細菌は糖を主成分としたカプセルに包まれている +++
細胞は脂質からなる膜が外界との境界です。脂質は油ですから、いかにも柔らかそうです。多細胞生物の場合は細胞はタンパク質（代表としてコラーゲン）や多糖（代表としてヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸）からなる細胞外マトリックスという繊維質の高分子の織物に包まれています。しかし、細菌は細胞の外側はむき出しの自然そのままですから、柔らかな脂肪の膜だけでは生き延びることができません。通常は糖を主成分とするカプセル（細胞壁）を作って補強しています。糖の高分子ポリマーの代表例はコンニャクや寒天です。水に浮いた油の膜よりは硬そうです。タンパク質のポリマーの代表例はコラーゲンです。豚足や筋をイメージしてもらえば、その硬さが少し創造できます。豚足も筋も実際には多糖とタンパク質の複合体です。細菌の細胞壁も多糖とタンパク質の複合体です。
細菌は細胞壁の構造から2種類に分けられます。構造の違いはグラム染色で簡単に区別するができます。グラム染色でよく染まる細胞壁はタイコ酸やリポタイコ酸というリン酸を含む多糖と糖とペプチドの複合体である厚いペプチドグリカンからなります。グラム陽性菌と呼びます。染まらない細胞壁はリポ多糖と脂質、リポタンパク質が形作る外膜と、その内側の比較的薄いペプチドグリカン層からなります。グラム陰性菌と呼びます。リポタンパク質は外膜にあるタンパク質で、この後に出てくる様々なタンパク質があります。この稿の主役だったはずの大腸菌はグラム陰性菌です。
+++ 細菌の細胞壁にはたくさんの輸送タンパク質がある（生化学79, p1032, 2007） +++
細菌は栄養分を摂取したり、老廃物を捨てたりしますから、細胞壁には輸送タンパク質があります。小さな分子を運ぶ装置はチャンネル、トランスポーターと呼ばれるタンパク質が担当します。細菌は同じような性能で性質が少しずつ異なる似た遺伝子（パラログ）を何セットが持っています。細菌が遭遇する様々な環境下でセットを切り替えて機能を失わないようにする戦略です。
タンパク質などの大きな分子を輸送するためには大きな穴が必要です。数種類のタンパク質を組合わせて細胞膜から細胞壁を貫通する輸送システムを形成します。輸送システムは6種類ありますが、グラム陰性細菌とグラム陽性細菌では細胞壁の構造が違うので、異なった6種類の輸送システムを持ちます。それぞれの輸送システムは専門の高分子を輸送します。その中には当然、輸送システムのタンパク質も含まれます。
+++ 細菌の細胞壁には接着因子がある +++
生体内に生息している細菌は細胞に取り付くために接着因子を持っています。定着因子、付着因子とも言います。大腸菌ではP線毛（P pili, 単数形はpilus）が接着因子で、細胞側の糖鎖のひとつに結合します。グラム陽性菌でも細胞壁にある表層タンパク質を介して接着します。接着因子は毒素タンパク質、注入システム（type III分泌システム）とならんで、病気を起こす因子として研究者の興味を引きます。
+++ 細菌も泳ぐ +++
鞭毛を持った細菌は鞭毛を回転させて泳ぐことができます。鞭毛は当然、細胞壁の外側にあり、鞭毛を回すタンパク質複合体は細胞膜に土台をもっていて、細胞壁から突き出ています。サルモネラ菌、大腸菌、チフス菌、ビブリオ菌が有名です。ちょっと変わったところではスピロヘータという体全体が螺旋形をした細菌で、鞭毛を中心に体を巻きつけています。鞭毛を回す運動が体を回し、効率よく粘液などの液体中を泳ぐ推進力になっています。
+++ 細菌を検出するレセプターTLR +++
人間のTLRは10種類あります。TLR1〜10と番号がつけられています。TLR1と6はTLR2と複合体を作って、リポタンパク質やペプチドグリカンに結合します。TLR4はリポ多糖に結合します。TLR10もリポと結合するようですが、ターゲットはよくわかっていません。主要な結合成分はリポ（脂質）部分です。リポタンパク質もリポ多糖も細胞壁の構成成分です。
TLR5はフラジェリンを認識します。TLR7-9は核酸を認識します。細菌の核酸を認識するのはTLR9で、メチル化されていないCpG配列（塩基配列ではリン酸基pを略してCGと書きます）を認識します。人間のCpG配列はCがメチル化されています。
タンパク質は遺伝子の変化が直接、構造に反映しますから変わりやすい。言い換えると、変えやすい。しかし、脂質や糖は合成酵素の活性変化を必要とするので、そう簡単には変えることができません。下手に変化させると合成経路がめちゃくちゃになります。TLRはそんな分子を見分けるためのセンサーなのです。
○代表的なセンサーのファミリーをひとつ紹介したところで、次は大腸菌をはじめとする微生物を攻撃する兵器の紹介に移りましょう。
○大腸菌などの細菌に対する攻撃は好中球が中心です。
+++ 好中球 +++
好中球は骨の中心にある骨髄で誕生します。骨髄は造血組織で、赤血球や白血球などの血液細胞が作られます。好中球は、血液中に出てきて数時間、体内を循環しますが、組織に入っていきます。好中球の核はソーセージのようにくびれのある不定形をしていますが、組織の細胞の間をすり抜けるのに都合が良いと考えられます。組織での寿命も短く、数日で死にます。たくさんの分泌顆粒を持っていて、そのなかに殺菌作用のあるタンパク質を準備しています。
+++ 好中球は警報に反応してやってくる +++
好中球は血液にいるときは血流に流されていますが、そのときに血管の内側の細胞にゆるく結合しながら流れます。そのために、血管の内側を転がるようにして移動します（ローリング）。血管の内側（血液が流れる側）は１層の血管内皮細胞です。結合に関与するのは内皮細胞の表面のセレクチン・タンパク質と、好中球の表面にあるシアル酸（糖タンパク質の成分です）です。
腸の粘膜上皮細胞、樹状細胞に限らず、細菌などの感染を見張っている細胞はＴＬＲ（本稿２２を参照）などで細菌を見つけると警報分子を分泌します。ケモカインや起炎症性サイトカインと呼ばれるタンパク質です。タンパク質は組織液（細胞の周りの液）を拡散し、近くの血管に届きます。内皮細胞はケモカインや起炎症性サイトカインのシグナルを受け取ると、細胞表面（血液が流れる側）にインテグリンやICAMと呼ばれるタンパク質を発現します。好中球はこの分子に結合するレセプタータンパク質（LFA-1、Mac-1）を持っており、その場に結合して留まります。そして、炎症性サイトカインを検出すると、内皮細胞の間を抜けて血管の外へ出て行きます。ごく近くに細菌が侵入していますので、好中球はサイトカインやケモカインを検出しながら細胞の間を動き回り、細菌を見つけると（オプソニン・レセプターの働きです）、細菌を食べてしまいます。
+++ 好中球は細菌を食べて消化する +++
細菌を取り込む仕組みはクラスリン（本稿２０を参照）によりますが、ファゴソーム（貪食胞：貪（むさ）ぼり食う）と呼ばれます。ファゴソームは予め準備されていた分泌顆粒と融合します。小胞と小胞が融合する場合は、それぞれの脂質でできた膜がつながる（融合する）ことです。融合することによって1つの大きな小胞になり、中身が混合されます。膜融合の仕組みはウイルスのところで説明しましょう。
分泌顆粒はリゾチーム（ペプチドグリカンを分解する）やカテプシン（タンパク質を分解する）などの酵素を含み、細菌は消化されます。また、呼吸バーストと呼ばれる活性酸素を作り出す酵素により、細菌のタンパク質を化学修飾して、機能を失わせます（＝失活させます）。どちらの方法でも細菌は死にます。
+++ 単球もパトロールする +++
単球は血液中の白血球の一種です。30年ほど前は、組織に入って貪食作用の強いマクロファージになると考えられていました。組織のマクロファージは炎症（腫れている部分）に出現しますが、正常な組織でもマクロファージによく似た細胞があります。ランゲルハンス細胞（皮膚）とか、クッパー細胞（肝臓）とか呼ばれます。また、前線の歩哨である樹状細胞の未熟な細胞（活性化する前の細胞）も単球とよく似ています。共通項は食べる（くっつく）でしょう。
血液中の単球には「常在」単球と「炎症性」単球があります。常在単球はLFA-1タンパク質を細胞表面に持っていて、血管内皮細胞の上にくっつきます。これだけでなく、CX3CR1タンパク質も共同して働き、その動きは血管の内側をしらみつぶしに捜索しているようです（Science 317 p666, 2007）。単球はケモカイン等の警報を検出すると活性化して血管内皮細胞の間を通って組織に進出して最初の対細菌作戦を開始し、さらにケモカインや起炎症性サイトカインを分泌して好中球や炎症性単球を呼び寄せます。
+++ 膿は好中球の死骸 +++
好中球は細菌を取り込んで殺しますが、相手が多すぎたり、強い炎症反応が起きた場合は、殺菌作用の強い酵素群とDNAを吐き出して好中球が自爆します。DNAは粘性の高い繊維となって細菌の動きを止め、酵素は無差別に周りの細胞を破壊します。好中球と細菌の死骸は膿になります。
○なるべく簡潔に書くと、いろんなことが置き去りになります。例を一つ。好中球が内皮細胞を通って組織に出るときは、好中球が内皮細胞にくっつくことは単なるきっかけです。そのあと様々なタンパク質が働きます。内皮細胞の間に舌のように細胞膜を差し込む（細胞の場合は擬足とよびます）。そこを基点として、残りの部分を引っ張り込む。組織といっても細胞がばらばらと組織液に浮いているわけではありません。コラーゲンを主体とした糖タンパク質の三次元の網目（細胞外マトリックス）に包み込まれていますから、そのタンパク質をプロテアーゼ（タンパク質分解酵素）で溶かしながら移動します。好中球が通った後は。。。これらすべてを説明していると大変です。今後、説明する機会もあるでしょう。
○前回は大腸菌が腸の粘膜に触れると、好中球がやって来るという話をしました。大腸菌に限らず、他の腸内細菌でも同じ反応が起こります。そんなわけで、腸には絶えず好中球が屯（たむ）ろしています。腸の粘膜は粘液で覆われていて、細菌が近づけないようになっています。粘液（ムチン）以外にもデフェンシンと呼ばれる抗菌ペプチドやＩｇＡ抗体によって守られています。
ところで、大腸菌も攻撃手段を持っていますから、トキシンや線毛を使って粘膜のバリアを越えて侵入したときはどうなるでしょうか。
+++ 組織液 +++
血液を試験管などに入れて置いとくと液体成分と細胞成分に分かれます。細胞成分は大部分が赤血球で、その1000分の1くらいの白血球が含まれます。細胞成分は血液凝固活性によって、フィブリンという繊維性タンパク質が大量に絡みつき、ゲルになります。残りの液体成分はたくさんのタンパク質を含み、血清と呼ばれます。凝固がおきていないときは血漿と呼ばれます。
血液の赤い部分は赤血球です。血漿は血管から染み出して細胞を潤します。そのときに血漿に溶け込んだ栄養分や酸素が運ばれます。細胞の活動の結果、できた二酸化炭素や老廃物も運びます。血管から出ると組織液と呼ばれます。組織液はリンパ管に入り、最終的に静脈に戻ります。
リンパ管のところどころには関所があり、リンパ節と呼ばれます。そこでは組織液の中の「危険」成分が検査されます。たいていの分子は組織液（リンパ液）の流れに乗ってリンパ節に運ばれます。そこで樹状細胞などのチェックを受けます。また、駐屯している組織で異分子を取り込んだ樹状細胞は同じように流れに乗ってリンパ節へ移動します。そこで異分子の情報を免疫システムに提示します。
リンパ節で「ろ過された」リンパ液は次々と太いリンパ管へと流れていき、胸管に集合して大静脈へと合流します。そこで血液成分に戻ります。リンパ管には逆流防止のための弁がついています。
+++ 組織液には細菌に目印をつけるタンパク質がある +++
組織液には細菌を見張り、攻撃するタンパク質が溶け込んでいます。よく研究されているのは補体と抗体と呼ばれるタンパク質です。抗体は免疫の特徴である記憶と特異性を象徴するタンパク質分子なので、ちょっとずつ登場しています。そのほかに、レクチンと呼ばれる糖に結合するタンパク質や、感染時などにサイトカインによって生産指令が出される急性期タンパク質があります。
いずれも、細菌などに結合して免疫系に対する目印になります。つまり、これらの分子が結合した物体を免疫系の細胞やタンパク質システムは攻撃するのです。補体は共有結合（化学反応）で細菌などに結合します。抗体やレクチンなどはタンパク質の表面の性質によって結合します。プラス・マイナスの電荷（難しく表現すると、電子雲と原子核電荷の分布）を立体的に配置して、ターゲット表面の立体的なマイナス・プラスの電荷に対応して磁石のように結合するのです。
+++ 免疫システムは目印のついた物体を攻撃する +++
免疫細胞には補体や抗体、レクチンなどを認識するレセプターがあります。前回登場した好中球もレセプターを持った代表的な細胞です。細菌などはたくさんの目印タンパク質がその表面に結合しますから、「たくさんの分子が結合している」＝「免疫細胞上のレセプターが細菌側に集められ、集団となる（クラスタリングclustering）」ことが免疫細胞の攻撃開始の引鉄をひきます。
細胞は、食べて消化したり、細胞内の分泌顆粒から化学反応性の酵素や分子を放出したり、細胞膜に穴を開ける一連のタンパク質を分泌します。また、補体のメンバーには穴を開ける一連の反応を行う処刑実行タンパク質群が控えていて、目印となる補体や抗体が結合した細胞膜に穴を開けます。
+++ 補体は味方の目印を知っている +++
補体タンパク質C3は常にゆっくりと分解して、反応性の高いC3bを作っています。組織液や血液中ではC3bはすぐに分解されますが、近くに菌体などがあると反応して結合します。すると分解を受けなくなるので、他の補体成分と結合してC3bを作り出す複合体酵素になり、ポジティブフィードバック経路が成立します。この酵素は処刑実行タンパク質C5〜C9までを活性化してC3bが結合した膜に穴を開けます。もし、間違って自分の細胞に結合した場合は、細胞膜上にC5-C9タンパク質の活動を阻止する阻害タンパク質があるために、自分の細胞が殺されることはありません。
抗体が結合した膜には補体タンパク質C1が結合してC4複合体酵素を作り出し、C3bが大量生産されてその近辺に結合します。以下同文で、処刑実行補体タンパク質が穴を開けます。（注：だいぶ簡略化しています。）
補体は細菌などのほかの生物の細胞だけを攻撃します。その制御メカニズムは短命の反応性タンパク質、それが結合した表面でのみ起こる複合体酵素形成、短命の反応性タンパク質を分解する体液中、細胞膜上のタンパク質から成り立っています。つまり、反応を局所に限定し、そして味方には合言葉を与えて攻撃を免れるようにしているわけです。合言葉を知らない（阻害タンパク質がない）細胞は補体によって無差別に殺されます。
○こんな具合にちょっとくらい入り込んだ細菌はたちまち排除されます。ですから、本格的に侵入しようとする場合は毒素などの武器を必要とします。次は目印として優秀な抗体の話です。抗体の特異性の話は有名なのでご存知の方も多いでしょう。
○遺伝子は変化しないように管理されています。遺伝子が複製されるとき、DNA合成酵素複合体は間違って塩基を結合させると、一つ戻って（間違った塩基を切り離して）もう一度、くっつけます。DNAにダメージがあって壊れると、修復酵素が壊れた部分を切りはなしてもう片方の塩基に合わせて塩基を結合します。通常は遺伝子が変化すると、その遺伝子は機能を失うので、できるだけ変化しないように管理されるのです。その中で抗体遺伝子はできるだけ変化するように仕組まれています。
+++ 抗原レセプターにはすべての分子に結合する多様性がある +++
いままで登場した免疫応答では、よく遭遇する細菌に対して、細菌を構成する分子を認識するレセプタータンパク質を準備していました。しかし、それだと新しい細菌が侵入すると対応できない可能性があります。特に、真核細胞生物である原虫では構成分子を次々と取り替えて免疫系から逃れる輩もいます。補体のように自分でない分子があると攻撃する仕組みもあります。この仕組みは自分であることを示す分子が変化したり、攻撃システムが暴走すると自分自身を攻撃してしまいます。
進化の途上で様々な分子を認識できる仕組みが登場しました。それが抗原レセプターです。抗原レセプターは抗体（B細胞レセプター）とT細胞レセプターがあります。どちらも抗原と結合する部分を少しずつ変えて、たくさんの種類の分子を認識できるようになっています。B細胞やT細胞は母なる細胞（幹細胞）から誕生したときに抗原遺伝子を1種類、作り出します。そして、B細胞やT細胞はそれぞれが異なった抗原レセプターを持つのです。
抗原レセプターの性能は結合部分（結合部位と呼びます）のアミノ酸の性質で決まります。結合部位は数十個のアミノ酸から構成されますから、20種類のアミノ酸がランダムに配置されると20の数十乗という種類の結合部分を作り出すのです。5個のアミノ酸の組み合わせでも計算上300万種類（20の５乗）の結合部位を作り出すことになります。
+++ 抗体の多様性を作り出す3つの原理 +++
抗体遺伝子について、結合部分のアミノ酸配列を変える仕組みを説明しましょう。
まず、遺伝子が多い。抗体遺伝子はH鎖とL鎖から構成され、２つが組み合わさって抗原の結合部位が作られます。（タンパク質はアミノ酸が鎖のように連続して結合したものですから、***タンパク質という代わりに***鎖と呼ぶことがあります。免疫系のタンパク質の場合は慣例として鎖を使うことが多い。そのほかにも***サブユニットと言う言葉もよく使われます。） H鎖とL鎖の結合部位を構成する遺伝子は数十から数百あり、２つの鎖の組合せだけで数万種類になります。
結合部位は３つに分けられます。H鎖とL鎖がありますから、６つのアミノ酸鎖（CDRと呼びます）が集合して１つの結合部位を作ります。H鎖とL鎖のCDRのうち、１つずつ（３番目なので、CDR3と言います）が特にアミノ酸変化を多く起こすように仕組みが整えられています。CDR3は別の遺伝子断片から作られるのです。
遺伝子断片がB細胞が誕生するとき（=前駆細胞から分化するとき、母なる細胞から生まれるとき）に抗体の結合部位を支える遺伝子は3つ（H鎖）もしくは2つ（L鎖）の遺伝子が組み合わされて1つの遺伝子（正確にはエクソン）になります。CDR3を作り出す部分も数個の遺伝子からなり、その組み合わせや、組合わせるときにいい加減にくっつけられることもあって、その部分のアミノ酸配列はランダムに変化します（VDJ遺伝子の再構成 rearrangement）。3つのCDRのうち、CDR3がもっとも変化が大きいので、抗原に結合するとき、最も重要と考える人もいます。
最後に、抗体の結合部位の遺伝子の周辺はやけにたくさんの突然変異が起こります（体細胞超突然変異 somatic hypermutation）。この突然変異の仕組みはよくわかっていません（私が不勉強なだけかもしれない）。体細胞超突然変異は抗体の結合性能を微妙に変えて、よりフィットする抗体を作り出す仕組みと考えられています。とくに、何度も感染を受けると、この仕組みを利用し、リピーターに対して、より結合性能のよい抗体が生み出されます。
+++ ランダムに結合部位が作られると自分に反応する抗体もできる +++
無限の多様性は当然、不都合な抗体も作り出します。代表的なのは自分の体の分子に反応する抗体です（自己抗体）。通常は、B細胞が自分の分子に反応すると、T細胞によって抑圧されるか、不能になるか、殺されます。B細胞も十分に能力を発揮する（活性化）するためにはT細胞の協力が必要です。T細胞の協力（T細胞の表面タンパク質との結合やサイトカインタンパク質）がないと、B細胞は活性化できないか、不能になります。
それでも間違いは起こるもので、自己抗体を作ってしまうB細胞が暴走することがあります。自己免疫疾患と呼びます。
CDR1と2は遺伝子に組み込まれていて、自然選択を受けるはずです。しかし、CDR3は適当に作り出されるのですから、自然選択は受けません（CDR3を作り出す仕組み（再構成に必要な酵素群）は自然選択を受けます）。全部ランダムに作ると、自分自身を攻撃する抗体もたくさんできてしまうので、CDR1と2は自分自身に反応しないように制限しているのかもしれません。
○抗体の多様性を生み出すRAG酵素が誕生したのは脊椎動物の祖先ができた頃とされています。RAGはrecombination activating genesの略号で、直訳すると遺伝子組換えを活性化する遺伝子です。特定の配列を持つ遺伝子の組換えを起こします。脊椎動物の祖先は多様な体制の動物が生み出されたカンブリア紀の大爆発の後期に誕生しました。RAG遺伝子の祖先型はその前から準備されていました。カンブリア紀の大爆発を生み出したのはRAGと類似の遺伝子の組換えを起こす酵素群だったかも知れません。
○大腸菌に対する防御で、最後に解説するのはデフェンシンです。単なる抗菌ペプチドのひとつと考えられていましたが、意外とその活躍の場は広いのでした。また、進化的にも興味深いペプチドです。
+++ デフェンシンの基本モチーフ +++
デフェンシンは粘膜で生産される抗菌ペプチドです。粘液の主要成分であるムチンを生産するパネート細胞からα型が大量生産されますし、他の粘膜上皮細胞でもβ型が生産されます。
デフェンシンは細菌の細胞膜に結合して穴を開けます。基本骨格はγ型をしています。βシート状のアミノ酸鎖が折れ曲がって、交差する中央部分はシステインを介したジスルフィド結合によるピン止めがあります。両端（上とヘアピンカーブ）にプラスの電荷を持ち、細胞膜のマイナス電荷（リン脂質のリン酸基）によく結合します。疎水性のアミノ酸を持っていて細胞膜にもぐりこみ、穴を開ける性質があります。デフェンシンを生産する細胞や粘膜上皮細胞ではデフェンシンの作用をうまくブロックする仕組みがあるでしょう。
そのほかにも、いくつかの抗菌ペプチドがあります。おなじ構造上の特徴があります（Nature Rev. Microbiol., 5, 727-740, 2007）。興味深いことに、立体構造で調べると、γ型の抗菌ペプチドは昆虫や植物にもたくさん見つかり、しかもカビや細菌にもあります。生物の進化の過程で防御ペプチドとして古い歴史があり、活用されてきた（現在でも活用されています）と予想されます。
デフェンシンは前線で働くだけでなく、免疫細胞にも作用して、活性を調節する多機能ペプチドであることも分かってきました。
+++ 危険を感じるレセプター +++
デフェンシンのレセプターは十分には解析されていませんが、7回膜貫通型Gタンパク質レセプターファミリーを介して作用します（Cell Mol Life Sci. 58, 978-89, 2001）。7回膜貫通型Gタンパク質レセプターファミリーは長い名前ですが、最近ではGPCR（G protein coupling receptor）という名前が定着してきたようです。このレセプターファミリーはヒトゲノムの中で最大のファミリーで、2000あまりのメンバーがあります。その多くは臭覚レセプターです。視覚レセプターも、痛みのレセプターもこのファミリーに入ります（本稿４、６、７を参照）。
免疫でも多くの場面でセンサーとして登場します。その代表はケモカインレセプター。ケモカインは細胞が体内で移動するときの誘引タンパク質です。デフェンシンと基本骨格が似ている分子、デフェンシンのように抗菌作用を持つメンバーもあります。そのほか、補体C5a、C3aレセプター、プロスタグランジンEレセプター、プリン（核酸の構成成分です）レセプターなどがあります。
いずれも組織が破壊されたときに生体反応によって大量にできる分子ですので、警報分子として考えることもできるでしょう。体内の警報をキャッチするレセプターと感覚を司るレセプターが同じファミリーであるのは偶然ではなく、使い勝手のよかったGPCRが様々な分子や物理的な刺激に対して応答するように機能分化したと考えることができます。
+++ まだまだある警報分子 +++
肺炎での例を紹介します。細菌の内毒素（LPS）を細かな霧に含ませてマウスに吸わせると、肺に取り込まれて、肺の細胞を壊し、肺気腫が起こります。
LPSが結合すると、肺の細胞はケモカインを生産して、好中球を呼びます。大挙して押しかけた好中球は、大量の活性酸素とタンパク質分解酵素を放出して辺りかまわず組織を破壊します（本稿23を参照）。これが肺気腫です。
細胞の周りはコラーゲン繊維を中心とした糖タンパク質の籠（細胞間マトリックス）でできていますが（本稿22を参照）、これが破壊、断片化されます。その中でもコラーゲンタンパク質の分解産物であるプロリン-グリシン-プロリンを含むペプチド断片（PGPペプチド）はアセチル化されて好中球を呼び寄せ、活性化させる働きを持っていました（Nature Med. 12, 317-323, 2006）。つまり、好中球が怒りくるって細胞間マトリックスを破壊すると、そこから好中球を呼び寄せて活性化させるPGPペプチドが大量に作られるのです。そして、ますます好中球は組織を破壊するというポジティブフィードバックが成立します。好中球の反応をとめることがうまくできないと慢性的な炎症になり、病気になります。
PGPペプチドはケモカインレセプターCXCRに結合します。CXCケモカインをよく見ると、レセプターに結合する部分にPGPのアミノ酸配列があり、同じ化学構造をしていると考えられます。普段はコラーゲンタンパク質の一部ですから、CXCRとは離れて存在しますが、組織（細胞間マトリックス）が何らかの原因で破壊されると、「破壊が起こっている」信号となるのです。
○その他にもたくさんの危険を知らせる分子信号が体の組織に仕込まれていることでしょう。大腸菌やウイルスが活動して組織を破壊したとき、また、単純に怪我をしたときもこれらの体の異常を知らせる分子が免疫応答を引き起こすと考えられます。
○口から食道、胃、小腸、大腸へと大腸菌のたどる道筋を辿ってきました。細かな話も多くなってきたので、ちょっと俯瞰をしておきましょう。
+++ 大腸菌の旅 +++
大腸菌はもともと少ない栄養分でも増殖することができる生物です。自然界でも単独で増え、生き残ることができます。自然界で大腸菌が遭遇する天敵（捕食者）についてはよくわかりませんが、おそらく、下等な生物全体が大腸菌を餌として狙っているでしょう。
動物の消化管は動物の免疫系が襲いかかりますが、消化管の中は栄養分も豊富であり、粘膜上皮細胞に接近しない限り、殺される恐れはないようです。復習になりますが、粘膜は菌を破壊するリゾチームのような分解酵素、細胞膜を壊すデフェンシンなどのペプチドが含まれていて、容易に近づけません。ただ、通過するだけなら自然界にいるより効率よく増えて、排泄されるでしょう。
また、流されないように粘膜に取り付くと、免疫系の網にかかります。TLRによってアラーム分子が放出され、好中球が駆けつけます。好中球のプロテアーゼや活性酸素により大腸菌の膜はずたずたにされ、さらに、好中球やマクロファージに食べられて分子になるまで消化・分解されます。
免疫系を破壊するために大腸菌は毒素やタンパク質を放出することがあります。破壊タンパク質（病気を起こすタンパク質、病原因子）の遺伝子は転移性のDNAに乗って他の細菌からやってきます。病原因子は粘膜上皮細胞のセンサー群（TLRなど）を破壊し、粘液細胞の活動を止めてムチン、デフェンシンの分泌をなくします。大腸菌は活動しやすくなり、粘膜上皮細胞から大量の水分を放出させて下痢を引き起こします。大腸菌は我が物顔に増殖して下痢便と共に外界へ戻り、次の獲物を探します。
また、粘膜上皮細胞やその下の免疫細胞などに入り込んでさらに被害を拡大する大腸菌もいます。出血性の下痢を起こします。ひどい場合には毒素が血流に乗って腎臓など、他の臓器を破壊します。
+++ 大腸菌対策 +++
大腸菌は口から入ってきて、排泄物として出て行きます。昔は排泄物は川に流されたか、土に埋められ、自然界に戻りました。江戸時代には排泄物は野菜などの肥料に使われました。野菜を食べたり、河川の水を飲むことで大腸菌を体内に取り込むことになりました。また、家畜も同じ経路で感染しますから、肉や卵に付いたまま、台所に入り込んでいました。
この経路は大腸菌に限らず、下痢を起こす細菌に共通の経路です。下痢（食中毒）を起こす細菌にはサルモネラ、カンピロバクター、赤痢、ビブリオ、コレラなどがいます。これらの感染症を抑えるには、食べ物と水を管理することが一番です。水の管理は上下水道の整備によって、都市部ではほぼ完成しました。水による感染症もほぼ制圧されました。残るは食べ物。こちらの管理は容易ではありません。食べ物は簡単に殺菌・消毒ができないからです。加熱調理は有力な方法です。また、活性酸素を発生する塩素系洗浄剤も効果が高い。手を洗うことも必要ですが、動物などの排泄物を扱わなければそれほど神経質になることもないでしょう。
+++ 感染症を警戒するあまり、都市からは自然が排斥された +++
都市から自然が排斥された最大の理由は感染症です。感染症は下水、蚊、ハエ、ネズミによって運ばれました。そのため、飲み水は消毒され、下水は地下を流れ、川は埋め立てられるか蓋をされました。藪は刈り取られ、空き地はアスファルトで固められました。伝染性の強い感染症はこうして封じ込められましたが、一般の感染症も完全に封じ込めるには天文学的なコストがかかります。 食中毒は家庭生活の中で発生するのは稀で、大量の食材を扱う中で発生します。調理に時間がかかり、細菌に繁殖の時間を与えるからです。老人ホームや学校、病院は感染症の流行が起こりやすい場です。免疫力の低い人々が高密度で生活するためです。
感染症に対して注意するのはよいのですが、日常の衛生観念が少し過敏になりました。ばい菌という名称で、病気を起こす微生物と一般の無害の微生物が一くくりにされ、過敏すぎる衛生観念が学校教育に組み込まれることで、トイレの臭いや砂遊び、無害な小さな昆虫にまで敵意が向けられるようになりました。
+++ 日和見感染症 +++
人間は病気になったり、また、年老いてくると免疫が衰えてきます。すると、健康なときには問題にされない病原性の低い微生物が、増殖して組織を襲うようになります。代表的な感染病原体には緑膿菌、サイトメガロウィルス感染症、カリニ肺炎菌などがあります。病気によって免疫機能が低下するのは、現代人にとって見ると、がん、エイズなどがあります。また、癌を治療するために抗がん剤、臓器移植を行った後に免疫抑制剤を使用しますが、いずれも免疫機能を抑えます。
抗がん剤を使うと、骨髄細胞が破壊され、特に寿命の短い好中球が一時的に枯渇します。好中球が減少すると、粘膜に細菌が入り込み（警報を発しても助ける細胞がいない）、組織を侵しはじめます。発熱することもあります。骨髄が回復してくると、好中球が大量生産されて粘膜に駆けつけ、炎症（腫れ、タダレ）が起きます。これが全身規模で起きるのでちょっと大変です。
好中球の戦いは周りの組織を巻き込む激しいものです。戦いそのものが病気の症状となります。
○次回はトピックス的に、細胞内で増える細菌を紹介します。それで大腸菌編、消化器編をお仕舞いにしましょう。
○なぜ、病原性大腸菌は危険を冒してまで粘膜上皮細胞に接近するのでしょうか。細菌は細胞に取り付くことで細胞をコントロールできるのです(Nature, 449,827-834, 2007)。
+++ 細胞を隠れ蓑にする +++
好中球やマクロファージは細菌を食べ、強力な酵素や活性酸素を浴びせて細菌を破壊し、リソゾームで消化します（２３を参照）。しかし、考えてみると細胞の中へ案内してくれるわけですから、リソゾームでの殺菌メカニズムをうまくかわせば細胞内に侵入できます。細胞内には免疫の攻撃は届かず、かつ、栄養分は豊富で、細菌にとっては食糧庫で生活するようなものです。
リステリア菌や赤痢菌はエンドサイトーシスで取り込まれるとファゴソーム（23を参照）を破って細胞質に脱出します。リソゾームの強力な殺菌小胞になる前に逃げ出すわけです。菌は細胞質内で増殖します。リステリア菌はいわゆる日和見感染症を起こす菌ですが、細胞内寄生するために胃腸炎だけでなく、全身に感染が広がります。リステリア菌は食細胞であるマクロファージに食べられることで入り込み、マクロファージが移動するのに乗じて血液に入り込むと考えられます。結核菌やレジオネラ菌はエンドサイトーシス小胞の動きを止め、リソゾーム酵素の入った小胞と融合するのを防ぎます。小胞の中で細菌は増殖します。両方とも空気感染する菌で、肺が標的臓器です。もっぱら細胞内に入り込む細菌（リステリア菌、レジオネラ菌）は細胞に取り込まれやすくなるような接着分子も持っています。
細胞をコントロールするには細胞の中に工作員を送り込まなければなりません。その仕組みがIII型、IV型の分泌装置です（１４を参照）。ファゴソームやリソゾーム（語尾に小胞を意味する-someが付きます）の移動や融合を制御する様々な因子（RABタンパク質ファミリーなどのGTPaseやアクチン、チューブリンなどの微小管系）のそっくりさんを工作員として使います。
細胞の膜の移動や融合を乗っ取るメカニズムは現在、活発に研究が行われています。細菌は哺乳類とまったく違う生物ですが、哺乳類の細胞の分子メカニズムをよく知っているかのごとく、様々なタンパク質を進化させていることは驚きです。
+++ 警報タンパク質を封じ込める +++
細菌が入り込んだことを免疫系に知らせるレセプターはTLRです（22を参照）。TLRに細菌の構成成分が結合すると、酵素反応の連鎖（細胞内シグナル伝達機構と呼びます）によって細胞核に収められている遺伝子のうちから、警報タンパク質の遺伝子が選ばれて警報タンパク質の生産が始まります。警報タンパク質の遺伝子を選択する細胞内シグナル伝達機構のキーとなるタンパク質はNFκBです。
細菌は工作員となるタンパク質を送り込んでNFκBシグナルを様々な方法で邪魔します。よく用いられる方法はミミックです。ミミックは正常な細胞の仕組みを真似て、間違えさせ、攪乱させる方法です。その結果、細菌がいるという警報タンパク質を分泌させないか、量をだいぶ減らします。この仕組みは、細胞を破壊せず、細胞内で膜に包まれたまま潜伏する細胞寄生性細菌で特に発達しているようです。
なかでも細胞の核内に入り込むタンパク質もあることが注目です。真核細胞では核に入り込むタンパク質は特別なチェックを受けます。核を持っていない細菌が核のチェック機構をパスする術を持っているという不思議。
+++ 獲得免疫系に情報を伝えない +++
抗原レセプター（25を参照）を使う免疫系を獲得免疫と呼びます。そのほかの免疫機能をまとめて自然免疫と呼びます。本論ではいままで自然免疫の対細菌システムの解説が中心でした。獲得免疫は高い抗原特異性と免疫記憶を持つ点で自然免疫より効果的に生体を防衛します。
高い抗原特異性は多様な抗原レセプターを準備することを基本にします。すなわち、細菌やウイルスの構成タンパク質の一部に対して結合する抗原レセプターを利用して、照準を定めます。そして、特異性の低い自然免疫を目標に総動員する仕組みです。
敵の構成タンパク質に結合する抗原レセプターを選択するためには敵の一部を取り出して調べる必要があります。この仕組みを抗原提示と呼びます（19-21を参照）。抗原を取り込み、加工（消化）する細胞は樹状細胞（20,21を参照）とマクロファージで、両者で抗原提示の大部分を行います。特に樹状細胞が優秀です。好中球も細菌などを食べて消化しますが、好中球には抗原提示能力はありません。
樹状細胞は消化途中の断片をMHCタンパク質にくっつけて細胞表面に運び、リンパ節に移動してT細胞やB細胞に見本を見せます。そして、ちょうどぴったり合う抗原レセプターを持つT細胞やB細胞が樹状細胞のシグナルを受け取り、活動を始めます。
もし、細菌が取り込まれても消化されなければ抗原提示能力が発揮されず、獲得免疫系が働きません。細胞内寄生性細菌は樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞を侵入門戸にすることが多く、獲得免疫系を無力化します。後で述べますが、ウイルスでも食作用を利用して細胞に入り込むことが多く、したがって、樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞は格好の餌食になります。
○細菌を殺すために活躍する免疫担当細胞も利用して細菌は増殖します。むしろ、免疫担当細胞の機能を逆手に取った戦略が使われています。脊椎動物の免疫系は重複する様々な手段を準備してそれに対抗します。
○ずっと大腸菌を代表として語ってきた細菌（バクテリア）。単細胞生物ですから、一匹狼といったイメージがあります。今回のメールマガジンでは細菌の単細胞生物らしくない面を紹介しましょう。
+++ 細菌も目に見えるような巨大な社会を作り上げる +++
小さな細菌が目に見えるような巨大な社会を作り上げることがわかってきました。バイオフィルムと呼ばれます。原始の海ではバイオフィルムのような原核生物の社会が存在していたのではないでしょうか。
バイオフィルムとは微生物が排泄するスライムで包まれた微生物の集合体です。無生物もしくは生きた表面に付着しています。歯の上に付いたプラーク、パイプのヌルヌル、花を1週間いけておいた花瓶の内部のゲル状の薄膜など。バイオフィルムは水があるところならどこでも、台所でも、コンタクトレンズでも、動物の腸にもできます。細菌の99％以上はバイオフィルム社会に住んでいます。ほとんどの細菌は無害です。中には有益な働きをする細菌もいます。たとえば、汚水処理プラントはバイオフィルムの働きで水から汚染物を除去します。一方、問題も起こします。バイオフィルムは金属性のパイプを腐食させたり、水フィルターを詰まらせたり、病院でインプラント（留置器具）の拒絶反応を起こしたり、水気のあるところで飲料水を汚染させる細菌を保持します。
微生物学者は病原菌をターゲットにしてきましたから、伝統的に実験室内の培地に発育する浮遊細菌に焦点を当ててきました。菌を分離して、純粋培養した菌を感染させることで病気が起こることを確認します。コッホの三原則といいます。ワクチンを作るにも菌を純粋培養する必要がありました。しかし、微生物学者は最近になって自然界では多くの細菌はバイオフィルムとして凝集していることに注目しました。培地の中とバイオフィルムの中では細菌は非常に異なった振舞いをします。
+++ 細菌は多様な環境下で生きるための仕組みを持っている +++
微生物はきれいな水に遭遇するといった飢餓状態に直面すると、固体表面への親和性を高めるために細胞壁の構造を変化させます。外膜のタンパク質と脂質の構成を変化させ、細胞壁を疎水性にします。疎水性の細菌表面はプラスチックのパイプ表面に引きつけられます。
細菌は環境によらず同じ遺伝子セットを持ってますが、環境の変化によって異なるセットの遺伝子のスイッチを入れるので性格が変わります。たとえば、菌がガラスにつくと、アルギン酸塩（スライムの粘着性物質）の合成に関与する遺伝子にスイッチが入り、細菌がアルギン酸塩に取り囲まれるとそのスイッチを切ります。このように細菌細胞壁に存在するタンパク質の30〜40％もが固着菌と浮遊菌とで異なると推定されます。
大腸菌の遺伝子は約4000ありますが、培養液で増やす場合、そのうちの半分しか使いません。つまり、半分あれば基本的な増殖ができるわけです。残りの半分は何のためにあるのでしょうか。現在の仮説では多様な環境下に適応するための遺伝子であると考えられています。多様な環境下とは、他の生物体内、清浄な環境下、捕食者の多い環境下、低温、高温。乾燥状態などです。いままでの細菌学は実験室内のでの分離培養に力点が置かれていたため、これらの遺伝子の存在自体がわかっていませんでした。
+++ 細菌もコミュニケーションする +++
バイオフィルムのような複雑な社会を作るにはコミュニケーション分子が必要です。細菌のコミュニケーションシステムをクオラム・センシングと呼びます。細菌には目も耳のないですから、コミュニケーションには水に溶ける分子が使われます。たとえば、細菌はシグナル分子（オートインデューサ、autoinducer）の量を測ることで、自分達の細胞密度を感知できます。 Autoinducerはビブリオ属細菌における菌数依存的な蛍光物質産生という現象から見つかりました。緑膿菌をはじめとする多くの病原細菌がクオラムセンシングを用いて病原因子の発現をコントロールしていますし、autoinducer分子が生体細胞に対しても多彩な影響を及ぼすことが報告され、菌側と生体側の両面から感染症の発症に関与することがわかってきました。
+++ 細菌は様々な手段で遺伝子を交換する +++
抗生物質は傷や感染症の治療方法を劇的に改善しました。人間は（もちろん動物も）常に細菌の侵入にさらされ、弱った体で細菌が増殖し、そのために病が重くなり、また、死に至ることが多かったのです。抗生物質は侵入した細菌を退治してくれます。
便利な抗生物質ですが、細菌は耐性を持つことがわかりました。抗生物質を分解する酵素を分泌する細菌や抗生物質が作用するタンパク質が変化した細菌です。そして、その耐性遺伝子は菌の種類を超えて広まることがわかり、プラスミドが発見されました。プラスミドは多くの遺伝子を乗せたDNA分子で、細菌と細菌の間に管を作って（接合）、DNA分子を複製しながら伝達します。
さらに、細菌のゲノムの塩基配列が解明されると、細菌はたくさんのウイルス（バクテリオファージ）の遺伝子を持っていることが解りました。ウイルスは感染粒子を作って細菌に感染します。そのときにウイルス遺伝子以外の遺伝子も運びます。また、ウイルスは細菌より大量に増殖し、ライフサイクルも短く、遺伝子の様々な可能性を試す自然界の実験室として注目されています。ゲノムにウイルス遺伝子を持っているのは細菌に限らず、人間でも同じです。ほとんどが不完全ウイルスですが、ウイルスは細胞内でたまに複製し、遺伝子の変化を起こしていると考えられています。 腸内、バイオフィルム、汚水中など、細菌が密に生息しているような状況下では細菌は遺伝子を交換し、より環境に適した遺伝子セットを生み出しているのでしょう。
○人間に限らず、脊椎動物は腸内やそのほかの粘膜にたくさんの細菌が棲みついています。お互いの存在が、お互いの利益になっている＝相利共生が成り立っていると、細菌と人間が共同生活をしていることになります。ゲノムの面から俯瞰すると、進化（遺伝子の変化）が急速な細菌ゲノムと、ゆっくりとした人間ゲノムがお互いに助け合って、地球環境の変動に立ち向かい、うまく立ち回っているように見えます。時にはけんかすることもあります。人間と細菌叢はユニークな生態系（ecology）を形成し、共に進化（co-evolution）しているのでしょう。ちなみに引越先のウェブページの新しいID名はこの考え方から象徴としてeco-evo（Nature, 449, 835-842, 2007）としました。
○今までは最初の侵入経路として消化器を取り上げました。2つ目の侵入経路は呼吸器です。食が生きるのに必須であると同様に、呼吸も食べたものを酸化反応によってエネルギー源にするために必須な活動です。呼吸経路は鼻からのど、気管支、肺へと続きます。
○呼吸器から感染する病原体はたくさんありますが、代表選手として、近年、大流行が懸念されているインフルエンザ・ウイルスを例に取りましょう。大腸菌と消化器のシリーズと同様に、話題はインフルエンザ・ウイルスに限定しません。ウイルスは細菌より遺伝子が多様であること、ウイルスの一生は分子の活動そのものであることから、話の内容はかなり専門的です。聞きなれない専門用語がたくさん出てきますが、原則を中心に解説し、折に触れ、復習しながら話を進めることにしましょう。
+++ 鼻は迷路である +++
鼻は空気の通り道として考えて差し支えありませんが、口とは違ってかなり枝道があります。空気と一緒に埃や菌が吸い込まれるので、まずは必要のない微粒子を除去するために、粘液に覆われた表面積を大きくしていると考えられます。また、臭いは敵を察知し、餌を見つけ出すために重要です（6を参照）ので、臭いの分子を捕らえるために表面積が大きいほうが生存に有利であると考えられます。
鼻の内部（鼻腔）は2つの孔からスタートして奥はかなり縦長に広くなっています。骨が2枚内側に突き出して内部を3つに分けています。臭いを感知する臭細胞は上にあります。内部は口から腸までの消化器と同じように粘膜と粘液に覆われています（11,12を参照）。粘膜は繊毛運動をして、粘液の流れを作り出し、鼻の穴方向か、のどの方向に粘液と一緒にくっついた微粒子を送り出します。インフルエンザ・ウイルスも粘液にくっつくとどちらかに運ばれて最終的には体の外に出されてしまいます。
鼻腔のあちこちに穴が開いていて、副鼻腔とつながっています。副鼻腔は頭蓋骨を軽くするために開いている骨の内部の空間が鼻腔とつながったと思われるもので、行き止まりになっています。目の奥や顎の辺りにあります。内側はすべて鼻腔と同じように粘膜と粘液に覆われています。
細菌が粘膜上に取り付いて繁殖すると炎症反応が起こります（23を参照）。炎症とは、粘膜に免疫細胞が集まってきて、粘膜の下、粘膜自体が膨れ上がることです。免疫反応によって発熱し、毛細血管が膨れて充血します。菌は殺されますが、免疫細胞側、粘膜側にも被害が出ます。鼻腔は狭い通路ですので、炎症が起こると詰まりやすい。副鼻腔は出入り口がふさがって、中に膿（菌と免疫細胞の死体）がたまることもあります（蓄膿症）。
+++ 扁桃腺 +++
口と鼻は消化器と呼吸器の入り口です。多くの感染病原体がここを通過します。そこで、免疫細胞の駐屯地（リンパ節。24あたりを参照）もたくさんあります。扁桃腺は粘膜の表面に顔を出したリンパ節のような存在です。扁桃腺の表面は粘膜（重層扁平上皮）で覆われ、深い襞が刻まれ、表面積が大きくなっています。上皮細胞の下に免疫細胞が集まっていて、侵入した来た病原体に反応します（19を参照）。強い反応が起きると扁桃腺が腫れ、熱が出たり、飲み込むときの喉の痛みの原因です。ひどい場合は呼吸が苦しくなったりします。
+++ 肺への道は線毛による粘液の流れで守られる +++
食物と空気は喉の奥では同じ通路を通りますが、咽頭で消化器と呼吸器に分かれます。普段は呼吸をしているわけですが、食べ物を食べるときは呼吸器側（声帯、気管）が蓋をされます。食物が通るときの一連の反応（嚥下反射）は自動的に行われます。
空気は気管を通り、気管支に分かれて肺へと吸い込まれます。肺は袋状で、肋骨の籠（胸腔）に収められています。肺の下にある横隔膜（筋肉です）が収縮し、平らになると、肋骨で囲われた部分の容積が増し、空気が吸い込まれることになります。肺自体は縮もうとする弾性があり、横隔膜が緩むと肺が縮んで息が吐き出されます。 胸腔に穴が開くと肺を膨らませる力がなくなり、肺が縮んでしまいます（気胸）。
空気は気管支を通って肺全体へ送られます。気管支の表面はたくさんの線毛を持った上皮細胞で覆われています。線毛は常に波のような運動をして粘液の流れを作り出し、肺の奥から喉の方へ、さらに口や鼻の方へと異物を送り出します。大量の粘液は杯細胞（形が杯状）や上皮細胞が分泌します。外から入った病原体は気管支で増えることが多く、感染や付着により線毛運動を止めたり、線毛を破壊したりします。
肺の終点は肺胞です。肺胞では毛細血管が網目状に流れています。血管は内皮細胞の筒ですが、その筒をタンパク質（コラーゲン）と糖の膜（基底膜）が包みます。籠の間を埋めるような形で肺胞上皮細胞がサンドイッチして薄い膜を作り出します。肺胞上皮の内側には毛細血管のほかに、基底膜を作り出す繊維芽細胞がいます。外側には吸気に混じって侵入した微生物の感染から肺胞を守っている肺胞マクロファージがいます。
○ざっと呼吸器の様子を説明しました。消化器と違うのは空気と水の層が共存していることです。水の層は粘膜として上皮細胞の表面に張り付いています。ウイルスや細菌は空気層にいる限り、肺のおくまで入り込むことができます。次回はインフルエンザ・ウイルスの感染のお話です。
○インフルエンザはインフルエンザ・ウイルス感染症です。要するに咳や熱が出る風邪ですが、インフルエンザ・ウイルスが主に気管支に感染したために起こる粘膜の破壊とウイルスを退治するために集まった免疫細胞の反応です。
+++ インフルエンザ・ウイルスの伝染 +++
感染した患者が咳をしたときにはウイルスを含んだ気管支の分泌物が細かな水滴になって飛散します。これをエアロゾルと呼びます。ウイルスの大きさは1万分の1mmくらいですが、エアロゾルは数ミクロン（1ミクロンは1000分の1mm）の大きさです。具体的には、咳などで発生する飛沫の大きさは数ミクロンから数十ミクロン。空気中では乾燥して飛沫は小さくなり、より浮遊しやすくなります。目安としては20ミクロン以上だと数時間で床に落ち、3ミクロンだと落ちません。また、気管支まで到達するエアロゾルは5-10ミクロンくらいとされています。ウイルスはエアロゾルの中で数時間は生きます。エアロゾルの大きさやウイルスの生存状態は空気が乾燥しているほどウイルスに有利になります。ウイルスはエアロゾルに乗って次の犠牲者に感染します。
+++ 大気中では小さな粒子は漂う +++
地球には大気があるため、小さな粒子は落下することなく、空気中を漂うようになります。
空気中を漂うような液体または固体の微小な粒子をエアロゾルといいます。われわれの周りにあるエアロゾルは、その生成過程の違いから粉じんとかフューム、ミスト、ばいじんなどと呼ばれ、また気象学では、視程や色の違いなどから、霧、もや、煙霧、スモッグなどと呼びます。エアロゾル粒子は、粒径や化学組成、形状、光学的・電気的特性など多くの特徴があり、その性質はきわめて複雑です。例えば粒径についていえば、分子やイオンとほぼ等しい0.001μm＝1nm程度から花粉のような100μm程度まで約5桁にわたり、また個数濃度についても、清浄空気の10個/cm3程度から発生源近傍の数百万〜数百億個/cm3程度まで 7〜8 桁にもわたります。
+++ 空気感染は感染微生物を含むエアロゾルによる +++
風邪を引くと咳が出ますが、そのときの唾液も空気中で乾燥してエアロゾルになります。咳だけでなく、会話をしていてもエアロゾルはできます。ウイルスや細菌はエアロゾルを利用して感染します。エアロゾルの大きさ、包まれた病原体の乾燥に対する強さによって飛沫感染と空気感染とに分けられます。飛沫感染とは病原体が粘液などの水分で包まれた大き目の粒子で感染が起こることで、通常は１ｍ以内で起こります。一方、空気感染では周りの水分が蒸発した飛沫核によって感染が起こり、大きさも小さくなり、空気の流れにより広範囲に飛散します。通常、空気感染を起こすのはウイルスで、感染症にはインフルエンザ、麻疹、水痘などがあり、また、細菌では空調設備などを介した感染として最近問題になっているレジオネラ症が含まれます。
細菌はミクロンサイズ、ウイルスはサブミクロンサイズでマスクの目に比べるととても小さいものです。しかし、空気中では比較的大きなエアロゾル状態にあるため、マスクで両方とも大部分を除去できます。もちろん、目は細かいことに越したことはないですが、目の細かいフィルターを厚く重ねると、表側と裏側に大きな圧力差を生じ、息苦しくなります。エアロゾルは電場に入ると帯電しやすく、静電気で除去しやすくなります。静電気を利用したエアフィルターは目が粗くとも十分微粒子を防ぐことができ、空気の流量を減らすことなく、また、圧力差を少なくできる濾過装置です。
+++ ウイルスは泳げない +++
インフルエンザウイルスの感染と増殖が起こるのは気管支より上です。上部気道といいます。ウイルス粒子を含むエアロゾルは口や鼻から吸い込まれたあと、上部気道の粘液に落ち、溶けます。インフルエンザ・ウイルス粒子自体には粘液の中を泳ぐ仕組みはありません。感染する細胞に到達するためには粘度の高い粘液の中を受動的に拡散して行くだけです。くっつけなかったウイルス粒子は粘液の流れによって口や鼻へ押し出されます。
たまたま、粘膜上皮細胞に接近できると、ウイルス粒子はHAタンパク質で細胞にくっつきます。おそらく細胞の線毛の先端です。うまくいけばウイルス粒子上にたくさんあるHAタンパク質が次々と線毛にくっつきます。HAタンパク質が変形し、膜融合を起こし、ウイルスの遺伝子が細胞内に侵入します。
エアロゾルはほとんど上部気道で粘液にとらえられ、肺などの下部気道に達することはないと考えられます。インフルエンザ・ウイルスの感染は肺の末端ではほとんど起こりません。ウイルスが感染すると、直ちに細胞は反応を起こし、周りに免疫細胞を呼び寄せます。免疫反応によって粘液（鼻水や痰）が大量生産され、咳が出るほか、熱が上がります。全身に倦怠感を感じます。時には関節が痛みます。
ひどいときには中耳炎、細菌性気管支炎、肺炎に発展します。ウイルスが血液中に出るほど気道での感染がひどくなると、呼吸器以外の臓器に感染し、脳症、筋肉炎、心筋炎などを引き起して重症化することがあります。
○次回から、もうちょっと分子の言葉で紹介しましょう。関連するトピックスでは他のウイルスの話題も取り上げます。
○ウイルスが感染すると言う言葉は、一般的にはウイルスが体内に入ることを言います。しかし、ウイルスの立場からすると、劇的な変化はウイルスが細胞に入ることで起こります。電子顕微鏡写真などで見るウイルスの写真は、いわば、ウイルスの種です。ウイルスが成長した姿は細胞内にあります。もっとも、成長とは何かという、解釈の問題はありますが。ウイルスの本体、本来の姿は感染した細胞の中に出現するのだと私は考えています。それははっきりとした境界を持たない姿なので、我々が想像する生物の姿とはまったく異なった形をしています。
○と、いうことで、インフルエンザ・ウイルスの細胞の中での増え方からはじめましょう（ウイルス、56巻、p99-108、2006）。
+++ ウイルスは細胞の機能を利用して侵入する +++
空気と一緒に体の中に入ってきたインフルエンザ・ウイルスは、粘液にくっつき、運がよければ粘膜上皮細胞に接近できます。ウイルスがくっつく分子（レセプター）はシアル酸です。細胞膜の表面を覆う、糖の一種です。シアル酸は、全身のどの細胞にもある分子ですので、インフルエンザ・ウイルスは、とりあえず、どの細胞にも結合することができます。
インフルエンザ・ウイルスがシアル酸に結合するために使うタンパク質はHAタンパク質です。HAはHemagglutininの略で、赤血球（Hema-）を凝集する（agglutinate）因子（-in）という意味です。HAタンパク質のシアル酸に結合するという機能を赤血球を凝集する＝赤血球が試験管の丸い底で2次元シートを作る機能として測定したことに由来します。凝集しなければ赤血球は試験管の底の一番低いところまで落ちて、赤い点に見えます。
インフルエンザ・ウイルスはレセプターに結合すると、細胞の食作用によって飲み込まれます（17を参照）。食作用は別名、エンドサイトーシスです。エンドは「内側」を意味する語幹で、エクソと対になる言葉です。食作用で作られるクラスリンで覆われた袋をエンドソームもしくは食胞と呼びます。食作用は細胞の恒常的な作用と考えられていますが、もしかしたら、ウイルスが細胞膜に結合することで食作用が引き起こされるもしれません。
エンドソーム内は胃袋のようなもので（23を参照）、食胞内は酸性になります。その後、食べたものを消化する酵素を含んだリソゾームと融合します。ウイルスは消化酵素がやってくる前に、行動を起こします。周りが酸性になると、ウイルス粒子に組み込まれたM2タンパク質の働きでウイルス粒子内が酸性になります。M2タンパク質はイオンチャンネルで、水素イオンだけを通します。酸性になったことで、ウイルスの遺伝子を包むタンパク質と、ウイルスの膜を接着させているM1タンパク質（ウイルス膜のすぐ内側にあります）がはがれます。ウイルスの遺伝子を細胞に送る準備と考えられます。ウイルスの膜をエンベロープとも呼びます。
酸性条件下で、もう一つ重要な変化が起こります。ウイルスを細胞膜にくっつけていたHAタンパク質は構造が変化して、結合していた細胞膜（エンドソーム膜）を引き寄せます。ウイルスの膜と細胞の膜は同じ細胞の膜に由来するので、コンタクトすると融合します。融合を促進するために、HAタンパク質の中に折りたたまれていた疎水性ペプチド＝細胞膜の脂質と強く結合するペプチドが露出して、細胞膜に差し込まれます。
ウイルスの膜が細胞膜と融合すると、ウイルスの膜に包まれていたウイルスの遺伝子が細胞内に放出されます。ウイルスの遺伝子の本体はRNAです。インフルエンザウイルスは1つの遺伝子が1つのRNA分子になっていて、全部で8つの遺伝子、8本のRNA分子で1個のウイルス粒子を構成します。厳密に言うと、2つの遺伝子を乗せているRNAは3つあります。まだ増えるかもしれません。ウイルスRNAは核タンパク質に包まれていて、RNA-タンパク質複合体になっています。この中に3つのサブユニットからなるRNA合成酵素が含まれています。RNA合成酵素はウイルスのRNAを複製するための専用酵素です。
RNAタンパク質複合体はおそらく細胞内骨格（微小管系）に結合し、微小管の輸送機能を利用して細胞の核に入り込みます。この辺の具体的なところはまだ分かっていません。なお、微小管はエンドソームなどの細胞内小器官の輸送、細胞分裂のときの染色体の輸送のときの線路の役割をしています。
○ウイルスは積極的に細胞内にもぐりこむ力はなく、あくまで細胞の生理機能に乗っかって受動的に侵入します。この様子は細菌の毒素によく似ています（17を参照）。
○細胞が遺伝子を発現して、様々なタンパク質を作り出し、タンパク質を利用してさらに多様な物質を作り、不要なものを分解するためには複雑なルールがあります。複雑というより、たくさんのタンパク質や因子が関与していますので、多くの知識が必要だといった方が適切でしょう。ウイルスのタンパク質もルールを守って行われますが、何しろ、ウイルスの遺伝子は数に限りがあります。そこで、乱暴ですが、数で押す方法が採用されるようです。そうすると、細胞の本来の機能や恒常性が乱され、細胞はウイルスが増殖するにつれて死ぬことになります。
○次回は、細胞の機能を説明しながらウイルスの複製について解説しましょう。
+++ DNAを読み書きする方向 +++
一般向けのDNA（遺伝子）の解説の中ではDNAに方向があるということはあまり説明されません。専門的には5'→3'の方向が正の方向です。方向はDNA、RNAの構成要素であるリボースという糖の構造から定義されます。正の方向はDNAやRNAの合成の方向やタンパク質に翻訳（専門用語です）される方向です。
すなわち、DNAは相棒の情報（核酸塩基の並び）に基づいて、5'→3'の方向に合成されます（伸びます）。RNAはDNAの情報に基づいて、5'側から順番に伸びていきます。タンパク質はmRNAの5'→3'の方向の情報に基づいて、tRNAを介してリボソーム（RNA→タンパク質翻訳装置）で合成されます。塩基配列も5'→3'の方向に並べ、遺伝暗号もこの方向で読み、解釈します。
タンパク質のアミノ酸の並び方にも5'→3'の方向に対応した方向があります。アミノ酸のアミノ基（-NH2）が核酸の5'に相当し、カルボキシル基（-COOH、酸性を示します）が3'に相当します。
DNAは二本鎖ですから、片方の鎖にタンパク質のアミノ酸配列の情報が書き込まれています。反対側は複製のときに利用されう相補情報だけが書き込まれていますので、遺伝子としては意味を持ちません（例外はあります）。アミノ酸配列を指定する鎖をセンス鎖、相補鎖をアンチセンス鎖と呼びます。
+++ インフルエンザ・ウイルスの遺伝子はすぐに複製されるよう準備されている +++
インフルエンザの遺伝子はRNAです。RNAは1本鎖です。書き込まれている情報は相補情報。すなわち、アンチセンス鎖です。
前回、インフルエンザ・ウイルスの細胞外粒子の中では遺伝子はタンパク質とRNAの複合体（RNP複合体）となっていると紹介しました。
実際にはRNAはNP（nucleoprotein = 核タンパク質）タンパク質にまきついた形をしていて、全体は棒のようになっています。NPタンパク質をはずすと、輪の形になったRNA分子が現れます。RNAの端の12塩基もしくは13塩基が相補的になっていて、部分的に二重鎖構造になっています。二重鎖になった部分はPA、PB1、PB2の3つのタンパク質から構成されるRNA合成酵素が結合しています。RNP複合体にRNAの材料であるNTPと緩衝液を加えるとRNAの合成が始まります。NPタンパク質はスムーズなRNA合成に不可欠です。
ウイルスの粒子に入っていたのはアンチセンス鎖ですから、合成されたRNAはゲノムの相補鎖（cRNA。センス鎖です）になるか、mRNAとなってタンパク質合成の鋳型になる2つの道があります。ただし、mRNAとして機能するためには細胞のmRNAの振りをしなければなりません。インフルエンザ・ウイルスのPB2タンパク質は、細胞のmRNAの目印でもある5'側のキャップ構造を細胞のmRNAから切り取って、そのRNAの断片からインフルエンザ・ウイルスのmRNAを作り出します。
RNAの端の二重鎖になっている部分はウイルスRNAの複製開始点でもあり、mRNAの合成を指示するプロモータでもあります。一番最初に核に到着したRNP複合体がセンス鎖をつくるのか、mRNAを作るのかはまだ不明です。
RNAゲノムのセンス鎖ができても、端っこの二重鎖構造は変わりません。センス鎖からゲノムRNA（cRNAに対してvRNAとも言います）が複製されて、ゲノムの合成は一回りします。1つのcRNA、vRNAから複数のvRNA、cRNAが合成されますから、材料がある限り、インフルエンザ・ゲノムはねずみ算式に増えていきます。実際にはvRNA→cRNAよりcRNA→vRNAの方が10倍ほど合成速度が速く、効率的にvRNA（アンチセンスRNA、ゲノムRNA）を作り出すようです。
+++ mRNAには印がつけられる +++
細胞のmRNAは核の中の遺伝子の配列をコピーして細胞質（核の外）にあるリボソームまで情報を運ぶ働きがあります。
細胞のmRNAは、まず、細胞のRNA合成酵素（巨大なタンパク質の複合体です）が遺伝子のプロモータに結合し、RNA合成が始まります。プロモータは遺伝子がmRNAにコピーされる（転写される）かどうかを決めるDNA上の配列です。様々な遺伝子の活性を調整するタンパク質が結合します。
最初のmRNAは長いRNAの分子ですが、RNA合成酵素は遺伝子の終わりを意味するポリＡシグナル（遺伝子の配列）に到着すると、アデニル酸の連続であるポリＡを合成します。さらに、ポリＡの反対側の5`端にキャップ構造というグアニル酸（Ｇ）の変わった形の分子が結合します。さらに、遺伝子内からタンパク質に読まれないイントロン部分が切り出されます（スプライシング）。なぜ、イントロン配列があるのか分かっていません。真核細胞にはありますが、原核細胞にはありません。また、ウイルスの遺伝子にも一般的にはありませんが、一つの遺伝子を有効利用する場合はスプライシングが起こります。
キャップ構造とポリＡがないと、mRNAとして認められません。おそらく、インフルエンザ・ウイルスなどのRNAをゲノムとしてもつウイルスの排除に役立っていると考えられます。細胞内にはキャップ構造とポリＡがないRNAを認識するタンパク質（NLR。21を参照）があって、そのようなRNAがあると、侵入者であるとして警戒シグナルが出されます。
加工が終わったmRNAはリボソームのスモールサブユニットや翻訳開始因子（eIFタンパク質）と結合して核膜にあいた穴（核膜孔）を通って細胞質に出て行きます。タンパク質の合成は細胞質で行われますが、合成されたタンパク質が働く場所に正しく移動するための仕組みがあります。次回は合成されたインフルエンザ・ウイルスのタンパク質と共に細胞内を移動しましょう。
+++ ウイルス粒子の組み立て +++
インフルエンザ・ウイルス粒子の構造は、一般向けの講演ではイラストで必ず紹介されますから、このメルマガの読者なら、一度ならず目にしていることでしょう。ウイルス粒子はRNP複合体をタンパク質が埋め込まれた膜が包む形をしています。膜には細胞に取り付くためのHAタンパク質、細胞から離れるためのNAタンパク質があり、M2タンパク質が埋め込まれています。膜の裏側にM1タンパク質が張り付いて、膜とRNP複合体を接着させます。
ウイルス粒子は細胞膜で組み立てられます。ウイルス粒子が誕生する場では細胞膜にM1タンパク質が張り付いて、そこに、HAタンパク質とNAタンパク質が集められます（ウイルス膜部分、ラフト）。細胞膜上にはたくさんのタンパク質がありますが、それらはほとんど入り込みません。HAタンパク質やNAタンパク質はアミノ酸の鎖の一部が疎水性（親油性）アミノ酸で構成され、その部分が脂質でできた細胞膜を貫通しています。細胞の外側に突き出た部分は、サイズが大きく、結合能や酵素機能を持っています。細胞の内側に取り残された部分がM1タンパク質と結合して、細胞膜上にラフトを形成します。
M1タンパク質にRNP複合体がくっつきます。RNP複合体にM1タンパク質がくっつくにつれ、RNP複合体は外に向かって突き出て行きます。細胞膜はRNP複合体をぴったりと包み込んで、最終的には、お尻までくるんでしまうと、ウイルス粒子の出来上がりです（出芽といいます）。ウイルス粒子が外に飛び出すために必要な力学的なエネルギーはM1タンパク質とRNP複合体の相互作用（粘着力）によると考えられますが、それ以外にも積極的にエネルギーを消費するのかもしれません。
難問が一つ。ウイルスは8本のRNAゲノムを持ちます。1個のウイルス粒子にはRNP複合体が8本必要です。ですから、8本のRNA複合体を束ねる仕組みがあるはずです。今のところ、はっきりはしていませんが、RNA複合体にはウイルス粒子に取り込まれるために必要なRNAの配列があるようです。
一方で、多くのウイルスでウイルス粒子の数と、感染単位とが必ずしも一致しません。ウイルス粒子の数は電子顕微鏡で数えることができます。感染単位とは、細胞のシートにウイルスを感染させ、感染細胞の変化を肉眼で観察する方法です（プラーク・アッセイ）。ウイルスが感染すると細胞が死んでシートに穴が開きます。ウイルスが自由に拡散しないように寒天などで培養液を固めておきますと、シートの穴の周りだけにウイルスが留められるために、シートの穴の数が生きたウイルスの数に対応します。感染単位はウイルス粒子の数の100分の1,1000分の1しかなく、不完全粒子がたくさん含まれていると考えられています。8本のゲノムがきちんとそろっていないインフルエンザ・ウイルス粒子もそのような不完全粒子の例でしょう。
+++ RNP複合体の組み立てと輸送 +++
インフルエンザ・ウイルスのRNAは核の中で複製されます。複製酵素はRNA合成酵素（PA+PB1+PB2）で、NPタンパク質の補助が必要です。そのほかに、NS1タンパク質、NS2タンパク質が活躍しますが、RNAの複製、mRNAの転写に関する貢献はよくわかっていません。
ウイルスのmRNAは核の中で作られた後、細胞質へと運ばれてリボソームでタンパク質に翻訳されます。タンパク質は例外なく細胞質で合成されます。ということは、複製に必要な以上のタンパク質は核内へと輸送される必要があります。細胞自体も核内でたくさんのタンパク質が活動しています。インフルエンザ・ウイルスは細胞が用意した細胞質から核へタンパク質を輸送するルートを利用すればいいのです。そのためのパスポートを核移行シグナルといいます。その実体は塩基性アミノ酸が連続した配列です。
では、複製が終わり、NPタンパク質とRNA合成酵素を持ったRNP複合体ができたときに核の外へと運ぶ仕組みはどうでしょう。核脱出シグナルについてはよくわかっていませんが、NS2タンパク質が一番の候補のようです。
核の外に出たRNP複合体はHA-NA-Mタンパク質のラフトまでどうやって辿り着くのか解っていません。単純には、あちこち適当に押し流されているうちにラフトにくっつくと言う解釈です。細胞内では様々な分子やその複合体が移動していますので、その流れに押し流されるだけ。細胞の物質輸送システムに乗って移動するという可能性も残されています。
+++ 小胞の流れが細胞の外と内側をつなぐ +++
ラフトにあるHAタンパク質とNAタンパク質は細胞質で合成されながら、小胞体という袋の膜に挿入されます。両方のタンパク質の最初の部分にシグナルペプチドという疎水性アミノ酸でできた部分があり、その部分ができるとガイドタンパク質がくっついてタンパク質合成を一時停止し、リボソームを小胞体の膜へ誘導します。小胞体の膜上にはドッキングタンパク質複合体があり、リボソームはこの複合体の穴から合成中のタンパク質を小胞体の中に押し出しながら合成を続けます。小胞体の内側ではシャペロニンタンパク質が待ち受けていて、新しく合成されたタンパク質の立体構造を整えます。シグナルペプチドは小胞体を通過すると不要になりますから、切り落とされてしまいます。
小胞体の中でタンパク質はCOPIIタンパク質が形成する輸送小胞に集められます。COPII小胞はゴルジ装置という加工場（やっぱり小胞）へ運ばれます。COPII小胞はゴルジ装置の膜と融合します。ゴルジ装置の中をCOPI小胞で運ばれて、さらに加工されます。細胞膜へはクラスリン小胞（17を参照）によって運ばれます。
細胞の中にはたくさんの膜構造があります。大きなものは核膜、小胞体、ゴルジ装置、TGN(trans-Golgi network)があり、小胞にはエンドソーム（20、17を参照）、リソゾーム（23を参照）、COP小胞、クラスリン小胞があります。まるで泡のように、小胞は大きな膜構造から出芽して（ちいさく膨らんで）、千切れて丸い形になります。形を作るのはコートタンパク質（COPタンパク質やクラスリン）です。最後にちぎるのはダイナミンタンパク質です。輸送先を決めるタグ（アドレス）はRabと呼ばれるGタンパク質で、人間で60種類があり、それぞれ、行き先が違うようです。行き先の膜には対応するRabエフェクタータンパク質があります。目的地に辿り着くと、コートタンパク質、Rabははずれ、SNAREタンパク質複合体が形成されて、膜同士が押し付けられ融合します。
膜輸送システムを使ってHA、NAタンパク質は細胞膜へと運ばれ、ラフトを形成します。
○ちょっと長くなってしまいましたが、これでもだいぶ省略しています。次回からはトピックスを紹介しましょう。
○復習です。インフルエンザ・ウイルスは8本のRNAゲノム（染色体のイメージ）を持っています。大きい順に、PB2、PB1、PAタンパク質（３つそろってRNA複製酵素になる）、HA、NP、NA、M（M1とM2）、NS（NS1とNS2）をコードします。最近の研究ではPB1のRNAにはF2タンパク質という別の情報も乗っていることも分かってきました。少ない遺伝情報（タンパク質）で巨大なゲノム（哺乳類）に立ち向かうわけですから、小さな体に多くの機能を盛り込む工夫をしています。
+++ 研究の主役HAタンパク質 +++
HAタンパク質はウイルス粒子の膜上にあって、細胞のシアル酸という糖鎖に結合し、ウイルスの膜と細胞の膜を融合させる役割を持ちます（32を参照）。その結果、ウイルスのゲノムと複製装置が細胞の中に侵入します。いわば、感染の最初のステップを担うタンパク質ですから、宿主の免疫細胞にとって最大のターゲットでもあります。
+++ 切断されることで隠された能力を発揮する +++
作られたばかりのウイルスは、HAタンパク質が機能できない形です。気管の粘膜上皮細胞から分泌される特定のタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）によってHAは2つに切断され（HA1とHA2）、膜融合領域（HA2にあります）が露出されてはじめて感染できるようになります。したがって、ウイルスが増殖する場所はこの特定のタンパク質分解酵素が分泌されている場所（呼吸器。カモ類では腸でも）に限定されます。
ところが、鳥に感染するインフルエンザはある条件下で切られやすいアミノ酸配列に変異することが知られています。すると、呼吸器以外でも増殖することができるようになり、感染力がアップします。とくにニワトリで劇的で、全身に感染して、2-3日でニワトリが死んでしまいます。ニワトリは症状（咳、体温上昇）を示す時間もないくらいです。高病原性ニワトリインフルエンザ（昔は家禽ペストが呼称）といいます。
どんなときに切られやすい突然変異が起こるのでしょうか。１つはニワトリに繰り返し感染させるとあるときに20回ほどで出現することが実験的に確かめられています。一方で、高病原性ニワトリインフルエンザが発生する場所を調べてみると、多くが、多種類の家禽や水禽が生きたまま取引される食鳥マーケットがあるところだったため、家禽、水禽が高密度で交わる場合と考えられています。家禽はニワトリや七面鳥など、水禽はカモやアヒルです。多種類の鳥に次々と感染することでストレスがかかり、変異が起こりやすくなると考えれらます。
+++ 感染の特異性の変化 +++
HAタンパク質が結合するシアル酸には小さな構造の違いがあります。シアル酸は全身の細胞の細胞膜上にあり、組織や細胞によって特徴的な構造になっています。インフルエンザウイルスが増殖できる呼吸器をみると、ヒトのシアル酸はニワトリのシアル酸と少し構造が違います。この小さな違いによりニワトリインフルエンザウイルスはヒトの呼吸器の細胞に感染できません。
もともと、インフルエンザウイルスは水禽が自然宿主で、水禽はインフルエンザウイルスに感染しても症状を示しません。この辺が不思議なところで、病気を起こす場合と起こさない場合でどこが違うのかが研究の対象です。病気はウイルスだけ調べれば解明できるわけではありません。ウイルス感染に対する宿主の反応も病気を起こす大きな要因です。
とはいうものの、人間の知識などお構いなしに、インフルエンザウイルスはその七変化の能力を発揮して様々な動物に感染します。鮭類からもインフルエンザウイルスに似たウイルスが見つかっています。人間の身近な動物では豚や馬。とくに豚は人間のインフルエンザウイルスの同じタイプのHAタンパク質を持っていますので、人間と豚の間ではインフルエンザウイルスは行き来しているでしょう。不思議なことに、豚の呼吸器の細胞にはニワトリのシアル酸もありますので、ニワトリインフルエンザウイルスも感染します。
インフルエンザウイルスは8本のゲノムを持っていますから、2種類のウイルスが1つの細胞に同時に感染すると、子孫のウイルス粒子にはランダムにゲノムが入り混じったあいの子（リアソータント）が含まれます。現在の仮説ではニワトリのインフルエンザウイルスが豚に感染し、ヒト型になって人間社会に入り込んで新しい流行を起こすとされています。もし、高病原性ニワトリインフルエンザウイルスがこのルートでヒト型になって侵入したらおそろしい疫病になるでしょう。
香港で発生した高病原性ニワトリインフルエンザでは、人の患者が出て、死亡例もありました。ただし、人から人への感染は起きませんでした。香港ではヒト型とニワトリ型の両方のシアル酸に結合しうるHAタンパク質を持つニワトリインフルエンザウイルスが分離されています。このウイルスが直接、人間社会を襲ったわけではなく、ニワトリ型がヒト型になるためにはもう一変異（たぶん2変異。PB2とNS2）必要なのでしょう。
○以上、述べたようにHAタンパク質は様々なレセプター特異性、プロテアーゼ特異性があり、それが宿主に認識されたときに血清型として現れます。宿主はHAタンパク質の攻撃するのに効果的な部分に抗体の特異性の照準を合わせるために、感染した宿主の血清（抗血清）を使うとHAタンパク質を分類することができます。逆に言うと、抗血清で分類できるほどHAタンパク質の性質が変化します。HAタンパク質の血清型は15種類。ヒトに感染するインフルエンザはHA1〜3、ニワトリに感染するのはHA5、7、9です。NAタンパク質は9種類の血清型がありますから、その組合わせは135種類になります。インフルエンザウイルスは免疫系が特異的に攻撃する性質を逆手にとって、七変化で対応しているのです。
○ウイルスの感染に対する防護は抗体と細胞障害性T細胞（CTL）が中心です。CTLについてはまたの機会に紹介することにしましょう。抗体は扱いやすく、実用的にも測定しやすいのでたくさんの研究が蓄積しています（25を参照）。
抗体はウイルス粒子の特定の場所に結合します。ウイルス粒子は自発的な活動ができませんから、抗体が結合するだけで動きを封じられてしまいます。そして、そのままの状態でマクロファージなどの食細胞（10,12を参照）に食べられるか、粘膜上であれば体外に排出（30を参照）されます。
+++ 免疫反応とウイルスのcat-and-mouse game +++
インフルエンザウイルスはエイズウイルスほどではありませんが抗原変異を起こしやすいウイルスです。また、免疫反応は強力ですが完全ではありません。この性質はインフルエンザ・ウイルスの流行の特徴、毎年決まった時期（冬）に流行する、に現れます。
他のウイルス感染と比べるとわかりやすいでしょう。
はしかなどの場合、免疫反応が強力で、完全ですから、ワクチンができる前は5-10年毎に流行がありました。流行は幼児でおこります。誕生した幼児はウイルス感染を体験していないので、免疫を持っていません。免疫を持っていない幼児が、社会の中である程度の割合になると、ウイルスが増えやすい状況になります。こうして5-10年で流行が幼児の間で繰り返されることになるのです。多くのRNA型のウイルスはこのように周期的に流行します。
持続感染するエイズウイルスやC型肝炎ウイルスは流行がありません。数年間、ウイルスが体内に留まります。ウイルスは患者さんの体内で変異を繰り返す（エイズ・ウイルス）ことで、免疫系の監視をかい潜ります。ウイルスの抗原変異は非常に大きくなります。
同じような体内に隠れるウイルスにはヘルペスウイルスなどがあります。ヘルペスウイルスは感染時に増殖して、一度症状を出した後は組織の奥に隠れてしまいます（潜伏感染）。感染した個体がストレスや病気で免疫系が弱ったときに、それに乗じて増えて症状を出します。
ウイルスの中には抗体を逆手にとって感染するものもいます。デングウイルスは抗体が結合し、マクロファージに食べられますが、間一髪のところでマクロファージに感染して、増殖します。感染が抗体に依存するためにデングウイルスの抗原変異は非常に小さい。抗体を持っている（免疫反応をしている）宿主ほどよく増殖するからです。最初の感染ではあまり症状はありませんが、2度目以降の感染は激烈な症状を示します。
+++ ウイルスと免疫の戦いは系統樹に表れる +++
ウイルスは患者さんから取った体液（鼻汁、唾液、血液など）から分離します（培養細胞で培養します）。うまく増殖できるようになると分離株と呼ばれます。ウイルスによっては分離が難しいものもいます。C型肝炎ウイルスは分離ができません。現在ではPCR法を用いて、ウイルスの核酸を直接調べています。
分離したウイルスのタンパク質（とくに抗原となるタンパク質）の遺伝子情報を調べると、分離した場所、時間によって様々な変化があります。これを抗原変異と呼びます。抗体が作られるタンパク質はウイルスによって決まっていて、大概はウイルス粒子の表面のタンパク質です。
遺伝子情報を解析して、分離株の近縁関係を整理し、似た順に枝として結ぶと、木の形になります。系統樹と呼びます。系統樹は分離株の直接の関係は示しませんが、ウイルスの変化の概要を掴むのに便利です。系統樹は作成の都合上、１つの幹からスタートして、それが2つ、3つに枝分かれすることを繰り返して全体の形ができます。ウイルスの感染様式、宿主との戦い方法によって、系統樹の形が変化します(Science 303, 327-332 2004)。
インフルエンザウイルスのように強いが完全でない免疫応答を受ける場合、ウイルスは生き残るために常に姿を変えます。すなわち、抗原遺伝子の変異が連続的、新しい抗原性を持ったウイルスが次々と出現することになります。1つの株からいくつかの株が出現し、次の年はそのうちの1つから次のいくつかの株が出現します。この繰り返しですから、系統樹の形はしだれ柳の枝のようになります。
持続感染するHIV（エイズウイルス）なども、一人の患者さんの中では同じような変化を示します。しかし、多くの患者さんから分離した株を比較すると、分離株の間の違いが大きいので、足長の系統樹となります。
感染力の弱いウイルスは枝ごとに地域性が出て、地理的な分布と枝が一致します。先に紹介したはしかのウイルスは同じ変異を持った株が繰り返し出現するパターンを示します。デングウイルスはおおきな枝の先に小さな枝が密集する形（分離株の抗原変異が小さい）になります。
+++ 種間を越えてもたらされる変異 +++
インフルエンザウイルスの場合は、他の動物種に感染していたウイルスの遺伝子が人間社会で流行していたウイルスと交雑することで、集団としての免疫が無効になってしまうような変化がおきます（前回を参照）。この場合、幼児だけが感染するのではなく、全世代が感染する大流行（パンデミック：世界的な流行）となります。歴史上、＊＊風邪として命名されています。
古い順に、1889年 旧アジア風邪（H2N2）→1918年 スペイン風邪 H1N1→1946年 イタリア風邪→1957年 アジア風邪 H2N2→1968年 香港風邪 H3N2→1977年 ソ連風邪 H1N1。もうそろそろ新しいパンデミック株が流行しそうな気配です。
+++ 人類はワクチン（擬似感染を経験する）でも戦う +++
免疫の仕組みが分かってくると、感染症と戦うために積極的に擬似感染するようになりました。ワクチンといいます。強い免疫を誘導するようなウイルスの場合は1度のワクチンで一生有効です。ただし、免疫系が弱ってしまうと効果がなくなります。
インフルエンザの場合は免疫が不完全で、姿（抗原タンパク質の形）を変えますので、せっかく成立した免疫が効きにくくなります。この点を改善するために、現在では次の冬に流行しそうなウイルス株（そのシーズンの後期に分離された株、分離株の国際的な状況など）を予測し、その株を基にワクチンを製造します。
インフルエンザワクチンは効果の点でしばしば問題となります。鼻や口から侵入したウイルスは上気道の粘膜細胞で増殖しただけで症状が出現します。現在のワクチンは粘膜での免疫応答の誘導が十分ではありません。ある程度の症状が出てしまいます。しかし、恐ろしいのは血液に侵入した（全身感染）場合です。現在のワクチンは血液中には十分な抗体を誘導しますので、比較的強い免疫力をつけます。
○ワクチンができるまでは病原体（ウイルスや病原細菌）と人間とは生きるか死ぬかのゲームをしていました。現在ではワクチンがあり、人間が大幅に有利になりました。しかし、ワクチンの効果をかいくぐって病原体は生き続けています。病原体は変化し続けますから、ワクチンも改良を続ける必要があります。
○インフルエンザウイルスに限らず、RNAをゲノムとするウイルスはDNAをゲノムとするウイルスに比べて複製の間違いを起こしやすい。その理由の１つには複製ミスを直す仕組みがないことが挙げられています。DNAウイルスは感染した宿主のDNA複製機構を利用して、複製のミスを取り除くと考えられるからです。もう一つの理由として、RNA合成酵素自体の性能の問題。その性能を変えることでウイルスの病気を起こす能力まで変えることができると報告されました（Nature, 439, 344-348, 2006）。
+++ 微生物はクローンを取って、性質を解析する +++
動物のクローンは、同じ遺伝子を持つ個体として、マスコミで、またSF小説でおなじみです。動物のクローンは自然界では誕生しないので、話題になったり、小説になったりするのですが、動物以外では一般的です。例えば、植物の挿し木。親の体の一部を栽培して別の独立した個体にするわけですから、クローンです。全国のソメイヨシノはクローンであるとの説があります。バナナは種のない突然変異体を挿し木で増やして栽培するそうです。人工的でないクローンも昆虫の例にあります。アリマキは単為発生で大発生します。
微生物の性質を調べるためにはクローンとして大量に増やすことが必須です。微生物は小さすぎて、観察しずらく、構成成分を調べるにも、性質を調べるにも1匹からでは材料が十分にとれないからです。
細菌は寒天培地の上で増殖させ、コロニーを作らせます。言い換えると、水分は少ないが、栄養分はたくさんある環境を作り出して、細菌が泳げないが増えられるようにします。そうすると、細菌は分裂しながら塊となって増えます。これがコロニーです。少数の細菌を寒天培地の上に撒くと、1個の菌から子孫ができてコロニー（クローン）が取れます。
ウイルスの場合の似たような方法でクローンをとります。ウイルスは細胞の中に侵入して増殖します（32-34を参照）から、まず、細胞を培養する必要があります。ウイルスが拡散しないように、細胞の培養液を軟寒天もしくは粘度の高い物質で固めます。ウイルスを十分薄めて感染させると、1つの細胞で増殖したウイルスは、その細胞を壊して周りに散らばり、周りの細胞に感染します。細胞がゆっくり増殖するように培養すると、ウイルスによって壊された細胞の穴（プラーク）が大きくなっていきます。プラークを観察しやすくするため、ウイルスを感染するときに細胞が単層になるように培養します。プラークの周辺の軟寒天中にウイルスのクローンが散らばります。
+++ RNAウイルスは変異の入ったゲノムの集団 +++
RNAウイルスのクローンを取るにはプラークの周りにあるウイルスを軟寒天ごと、小さなスポイトで吸い取ります。そのあと、培養細胞に感染させて増やせば、理屈上、1つのウイルス粒子由来の子孫、すなわち、遺伝子がまったく同一なウイルス集団を得ることができます。もっとも、必ずしも一致するわけではありません（34を参照）。
実際のところ、わずかな変異があります。ポリオウイルスの例（冒頭の論文、Nature Med, 14, 154, 2008）では1ゲノムあたり2個の塩基置換があります。すなわち、ポリオウイルスのゲノムは約7500個の塩基からなりますが、平均してそのうちの2個（約0.027%）は個々のウイルス粒子の間で違っています。
RNAウイルスはクローンをとる操作（クローニング）を行っても遺伝子から見るとたくさんの変異があり、おそらくは分離株（採取した宿主が違う）の間ではもっと違いが大きいでしょう。こんなに違ってくると、1つの種とは厳密にはいえないのではないか、という意見があり、quasispecies（擬似種）と提唱されました。
ちなみに、人間では0.1%ほどの違いがあるそうですから、RNAウイルスの変異はそれほど大きくない？ ヒトゲノムの個人差についての詳細は現在計画（進行？）中で、これから明らかにされるでしょう。
+++ 変異の少ないRNA合成酵素を持ったウイルスは病気を起こさない +++
やっと本題です。核酸のそっくりさん（核酸アナログ）を薬に使って、合成ミスの少ないRNA合成酵素をもったポリオウイルスのクローンを取ってきました。間違いの確率が1/6です。このクローンと野生株（元の株）をマウスに感染させたところ、野生株を感染させたマウスは2-5日で神経症状を示して死亡しましたが、クローンを感染させたマウスでは死亡しませんでした。100倍量のクローンを感染させると5-9日で死亡しました。核酸アナログを使ってRNA合成酵素の間違いを誘導したクローンは野生株と同じようにマウスを殺しました。クローンを直接、脳内に注射するとマウスは死にました。この研究から考えられた仮説は、
です。今まではウイルスは単純な複製機械と考えられてきましたが、この仮説から浮かび上がってくるウイルス像は、様々な才能（遺伝子）をもった異能集団。それぞれが助け合って、宿主と戦い、生き延びているたくましい集団です。
余談ですが、ポリオウイルスはマウスには感染できません。実験に用いたマウスは、ヒトのポリオウイルスレセプター遺伝子を導入した遺伝子改変マウスです。
+++ 病気を起こすこと（病原性）はRNA合成酵素の性質で説明できるか +++
なぜ、ウイルスが病気を起こすのかは大きな謎です。病気を起こさないウイルスもたくさんいる（はずだ）からです。単純には、病気を起こすウイルスはプラスアルファの遺伝子があると考えられました。大きなウイルスは病気を起こすための余分な遺伝子を持つことができます。しかし、疫病を起こすウイルスは小さなRNAウイルスが多く、とても余分な遺伝子を持つ余裕がありません。RNAウイルスは必ずRNA合成酵素を持ちますから、RNA合成酵素の正確さ（実際には構造的な特性）が病原性に関与する仮説は万能型です。RNA合成酵素のランダムなミスは遺伝情報の揺らぎを引き起こし、変化する多様な環境への適応能力の基盤となるでしょう。
○話が少し横道にそれてしまいました。気管へ侵入したインフルエンザウイルスが粘膜上皮細胞で増えて、次の細胞に感染するためにHAタンパク質が切断されるところまで書きました。
このHAタンパク質を巡って、インフルエンザウイルスの病気を起こす能力（病原性）が発揮されるというのが36の話、それを拡大解釈した説を37で紹介しました。
今回はインフルエンザウイルスを検知する宿主側のシステムを紹介しましょう。
+++ 細胞の核酸には印が付く +++
インフルエンザウイルスのゲノムを構成するRNAと同じ物質は細胞もメッセンジャーRNAとして、また、タンパク質合成に関与する装置（翻訳装置）のRNAとして使っています（33を参照）。そこで、細胞で使うRNAには印がつけられています。印の付いていないウイルスRNAはNLRタンパク質によって発見されます。NLRタンパク質は細胞質内にあり、二重鎖になったRNAに結合します。
RNAウイルスのゲノムは複製する場合に、片方のRNAを鋳型にもう一方のRNAが合成されますから、部分的に二重鎖のRNAになります。これが一つのターゲットです。また、メッセンジャーRNAと認識された場合は様々な翻訳装置のタンパク質が結合し、印が付きますが、その反対側のRNA（鋳型となったRNA）はメッセンジャーRNAとなることはありません。が、複製には必要なRNAですから、捨てるわけには行きません。このRNAは細胞の中で適当に分子内で相補的な部分が結合して二重鎖になっている（コンパクトな形になっている）と思われます。これが2つ目のターゲットです。
+++ ウイルス感染は細胞内での異常な核酸の活動として認識される +++
印のないRNAが存在することは異常なRNA（遺伝情報）が入り込んでいるわけですから、なにやら他の生物の存在を感じさせます。NLRが異常なRNAを発見すると、インターフェロンやそのほかのサイトカインという信号分子を生産するようにスイッチを入れます。
そのほかにも、ウイルスが細胞に侵入するとき（32を参照）、うまく細胞膜と融合することができずに、あえなくエンドソーム内で壊れてしまうことがあります。エンドソーム内のRNAを検出するのがTLR3、7、8の3つのレセプターです。隣の細胞がウイルスにやられ、死ぬと破裂して、ウイルスRNAを含む様々なRNAが流れ出ます。これを飲み込むと（貪食作用、23を参照）、同じようにファゴソーム内のTLRが反応します。
TLRが異常なRNAを発見すると、NLRと同様に、インターフェロンやそのほかのサイトカインという信号分子を生産するようにスイッチを入れます。インターフェロンは対ウイルスタンパク質として重要なタンパク質なので、ウイルスのほうでも対策を練っています。ウイルスの対インターフェロン作戦については章を改めて説明しましょう。
+++ ウイルスに犯された細胞は自ら死を選ぶ +++
細胞は役目を終えると自動的に死にます。有名な例を引用しましょう。
胎児のとき、手のひらから指ができるには、水かきのように成長した手のひら-指の塊から、指の間の細胞が死んで、指が離れます。おたまじゃくしの尻尾がなくなるとき、ポロリと落ちるのではなく、内側から死んで、それがマクロファージなどの食細胞によって処理されます。上皮細胞は消耗が激しいので、次々と新しい細胞が作られますが、余分な細胞は死んで（12を参照）、内側からマクロファージなどの食細胞によって処理されます。細菌の侵入で駆けつけた大量の好中球は細菌が駆除されるとアポトーシスを起こして死にます。そのあと、マクロファージが掃除しにやってきます（23を参照）。
アポトーシスは、体を作る発生の時期に、形成に必要ですが、その後は不要になる組織（足場のようなもの）を除去する仕組みとして、また、損傷の激しい組織を絶えず更新するようになっているが、そこで余分になった細胞を除去する仕組みとして、また、緊急時に細胞を増殖させ、大量に動員してことに当たらせますが、事件が解決した後に不要になった細胞を処分する仕組みとして機能します。不要な細胞が何らかのシグナルを受け取って、自分の中のDNAを処理し、コンパクトにまとめると同時に、細胞表面に”Eat me”シグナル（私を食べて）を出して、マクロファージに知らせます。
アポトーシスはウイルス感染でも重要な防御システムです。ウイルスは複製の仕組みを細胞から拝借するわけですから、アポトーシスを起こされると、ウイルスは増えることができなくなります。また、マクロファージはアポトーシスした細胞を食べた時、周囲に異常を感じると、食べたものを免疫系に報告し、免疫を誘導します（19,20を参照）。マクロファージの感じる異常はDanger Signalsと呼ばれる一群の分子です。その中にはウイルス感染で誘導されるインターフェロンやサイトカインも含まれます。
○今回は対ウイルス反応の初期反応です。次から、免疫システムの強力な武器を紹介しましょう。それに対して、ウイルス側は小さな体（少ない遺伝子）で精一杯対抗しています。
+++ 侵入の検知 +++
ウイルス感染を受けた細胞は自殺し（アポトーシス）、マクロファージや樹状細胞によって食べられます。両細胞は食べた周りの雰囲気（Danger Signals）、細胞内タンパク質が漏出していること、異常な核酸があること、細胞が発したSOSシグナル（サイトカインやケモカイン）をレセプターで検知し、新たなケモカインレセプターを発現します。このレセプターはリンパ節で作られ、分泌されているケモカインに反応します。
+++ 侵入者の情報 +++
組織液の流れ（24を参照）に乗ってリンパ節にたどり着いたマクロファージや樹状細胞はそこで発現しているケモカインに反応してリンパ節に留まり、食べた抗原を適当に消化し、MHCタンパク質というお皿に乗せて細胞の表面に提示します。
ところで、免疫反応の実行部隊であるTリンパ球やBリンパ球は特異性の高い抗原レセプターを持っています。が、特異性が高すぎてほとんど反応する抗原がありません。それでもTリンパ球やBリンパ球は日々、血液、組織液、リンパ節を循環しています。そして、リンパ節にいる樹状細胞のMHCタンパク質の上に載っている抗原ペプチドを調べてまわります。未反応のTリンパ球やBリンパ球も先ほどのケモカインに反応するレセプターを発現しています。
+++ 機動部隊が行動開始 +++
抗原レセプターが、抗原ペプチドを持ったMHCタンパク質に反応すると、結合が強固になります。Tリンパ球やBリンパ球は長めにマクロファージや樹状細胞に結合することになりますが、そこで、さらに、いくつかのタンパク分子が結合を補強し、さらに、サイトカインなどの信号分子も放出されて、Tリンパ球やBリンパ球に増殖と活性化のスイッチが入ります（免疫シナプス）。活性化Tリンパ球やBリンパ球はマクロファージや樹状細胞から離れてリンパ液の流れに戻ります。Tリンパ球はBリンパ球の集まった部位に移動してBリンパ球が抗体を大量生産するような分化誘導サイトカインを分泌します。B細胞がリンパ節で樹状細胞に結合することについてはビデオデータがありますが、活性化されるかについては異論もあることでしょう。
+++ 機動部隊は現場へ +++
活性化のスイッチは主に細胞表面上のレセプターです。活性化Tリンパ球やBリンパ球は、リンパ液から血液へと移動しますが、血管の内側は、全身、同じ血管内皮細胞からできています。どこが現場なのでしょうか？ 血流に乗って、現場付近の血管にたどり着くと、そこの血管内皮細胞はちょっと変化しています。血管内皮細胞も現場で発現しているサイトカインやケモカインに反応していて、様々な細胞を留めたり、通過させるシグナル（インテグリンタンパク質）を発現しているのです。活性化Tリンパ球やBリンパ球は、異常の起きている現場で発現しているサイトカインやケモカインに反応して、その場に留まり、血管壁を抜けます。血管壁を抜けた後も組織の中をサイトカインやケモカインに反応して、移動します。
+++ 機動部隊の攻撃 +++
活性化Tリンパ球のうち、細胞障害性Tリンパ球は、現場で抗原レセプターに結合する細胞があると、細胞膜に穴を開けるパーフォリンタンパク質や、相手の細胞にアポトーシス（自殺）を誘導するTNFタンパク質（サイトカイン）を分泌し、また、FasL（膜上のタンパク質）を発現して相手の細胞を殺します。ウイルス抗原を持った細胞ではウイルスが感染していますから、ウイルスは細胞の中で増殖中に、細胞という増殖の場を失うことになります。ウイルスの破片や細胞の破片は食細胞（主にマクロファージ）が後片付けします。この過程でも免疫応答が起こりますが、むしろ、マクロファージや好中球は火消し役に回るようです。
活性化Bリンパ球は大量の抗体を生産して、ウイルス粒子、ウイルスタンパク質を発現している感染細胞に目印をつけます。抗体の目印に対して補体が集合して細胞に穴を開けて殺します。また、抗体に対するレセプターを持った食細胞はウイルス粒子を食べて消化します。ウイルス粒子は細菌に比べて小さく、また、酵素を分泌したりできないので、単純に抗体が結合するだけで機能を奪われてしまいます。
+++ 免疫記憶 +++
ウイルス感染の場がひと段落すると、活性化Tリンパ球、Bリンパ球の一部はメモリー細胞として、活動を休止し、待機状態になります。この辺のメカニズム、どの組織、器官で待機しているかなどは、現在も研究が進行中です。おそらく、メモリーリンパ球は活性化したリンパ球群から一定の割合で生まれてきて、体循環をはじめ、再びリンパ節や組織で自分に相応しい抗原ペプチドを持ったMHCタンパク質と遭遇するのを待つのでしょう。次に遭遇したときは初めて遭遇したときより速やかに活性化して分裂し、大量の活性化リンパ球と少数のメモリーリンパ球とを作り出すのでしょう。
+++ 機動部隊は獲得免疫と呼ばれる +++
リンパ球が中心となって起こる激しい免疫応答は獲得免疫と呼ばれます。激しいのですが、きわめて特異性の高い抗原レセプターを利用して抗原（外敵）にのみ反応する免疫応答です。自然免疫では排除しきれなかったさまざまな病原体が全滅します。
抗原レセプターはランダムに断片が組み合わされて多様な抗原特異性が生み出されます。リンパ球は抗原レセプターを1種類だけ発現します。赤ちゃんがこの世に誕生したとき、1種類の抗原レセプターを発現する数百、数千万のリンパ球集団が完成して、全体として数百、数千万種類の抗原に対応可能になっています。
抗原（病原体）が侵入すると、反応する抗原レセプターを持つ数種類（もっと多いかも。抗原によって違う）のリンパ球は分裂して反応を起こします。リンパ球は数が増え、メモリーリンパ球として待機します。これが免疫記憶です。
+++ 記憶が免疫の発見 +++
免疫現象は免疫記憶が発見されて、医学に応用されることになりました。一度感染した病原体を免疫システムが記憶する。ならば、疑似体験させればいいのではないか。疑似体験のための薬がワクチンです。重いアレルギーや自分の細胞に対して反応する自己免疫病の場合はメモリー細胞を殺してしまえばいいのではないか。それが免疫抑制剤です。免疫抑制剤は臓器移植のときにも使われます。が、あまり多用すると、免疫で抑えられていた害のない細菌までが牙をむき、重篤な感染症を起こすことになります。
○大部分のウイルスは数個の遺伝子しか持っていませんから、哺乳類や鳥類の巨大な免疫システムと戦うにはあまりにも戦力不足です。インフルエンザウイルスを例に見てきましたが、最大の増殖戦略は遺伝子を変化させること（36を参照）。侵入者を記録する強力な獲得免疫システム（39を参照）を無力化するのに最も効果的です。
今まではインフルエンザウイルスを例にとって、ウイルスとは？という話をしてきました。ウイルスは個性が豊かで、なかなか十把一からげに話をすることができません。ちょっと、横道にそれますが、どんなウイルスがいるのか、簡単に紹介しましょう。まずは、RNAウイルス版です。詳しくはいろんなホームページや解説書をご覧ください。よく研究されているウイルスは病気を起こすウイルスです。
+++ RNAウイルス +++
まずは病気を起こす臓器（ターゲット）別の分類。
次は感染経路。侵入経路別の分類です。大抵は口から入りますが、ターゲットとなる粘膜が問題です。
ウイルスの大きさ。RNAウイルスは巨大なものが少ないのですが、エンベロープと呼ばれる細胞膜由来の外膜があるウイルスは比較的大きい。エンベロープはアルコール類、洗剤系の消毒薬に弱いので、感染予防には普通の消毒薬が効きます。また、熱にも弱いことが多い。エンベロープがないウイルスは塩素系の消毒薬しか効きません。熱にも強く、手ごわい相手です。
ゲノムが大きいのは SARSウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルスです。1.5-3.5万塩基のゲノムを持ちます。そのほかのウイルスは6000-1万塩基ほどの大きさのゲノムを持ちます。インフルエンザウイルスは8本に分かれたゲノムを持つ特殊なウイルスです。ロタウイルス以外は一本鎖RNAがゲノムになっています。ロタウイルスは11本のRNAゲノムをもち、しかも二重鎖RNAです。ゲノムの大きさは持つことができる遺伝子数の目安になります。それぞれのウイルスは様々な方法で遺伝子をたくさん持つ工夫をしていますが、せいぜい十数個が限界のようです。
ウイルスはゲノムRNAの性質、持っている遺伝子の種類や性質によって分類されています。遺伝子はRNAを複製、合成するためのRNAポリメラーゼ、細胞に侵入するための外皮タンパク（いろいろな名前で呼ばれます）、ウイルスの核酸を守るため（そのほかにもいろいろ機能があります）のヌクレオプロテインの3つが必須成分です。そのほかにウイルスに特有の様々な遺伝子が含まれています。白血病ウイルスの仲間は癌を起こす遺伝子（癌遺伝子）を持ちます。
○本当はウイルスの免疫系の武器に対する対応策を書く予定でしたが、いろいろなウイルスを書くとき、そのウイルスを紹介するのが大変であることに気付きました。これで十分とはとても言えませんが、総括的に捕らえるにはいいのではないかと思います。次回はDNAウイルス編です。
バクテリア編でも代表的な種類の概説をやればよかったかもしれませんが、バクテリアはウイルスに比べると変な奴が少ないので、なんとなく総括的な話にしてしまいました。
○DNAウイルスの種類を解説してからウイルスの対免疫策を紹介するつもりでしたが、DNAウイルスの対免疫策は多様ですので、まずはRNAウイルスを片付けることにしました。
+++ インターフェロンは防衛体制を誘導する +++
RNAウイルスには強敵がいます。今まで何度か登場してきたインターフェロンです（Science 312 879-882, 2006）。
インターフェロンは、もともと、ウイルス感染によって細胞が生産し、仲間の細胞に作用すると、その細胞を抗ウイルス状態にする（その細胞でウイルスが増殖できなくなる）タンパク質として発見されました。インターフェロンが直接ウイルスを攻撃するのではありません。ウイルスは細胞に感染して増殖しますが、インターフェロンは一方的にやられるはずの細胞に対ウイルス防御を誘導する（抗ウイルス状態にする）のです。すべての細胞はインターフェロンが結合するレセプターを持っており、インターフェロンが結合すると、細胞は新たに百数十の遺伝子を発現を誘導もしくは増強します。新に生産されたタンパク質が細胞をウイルスが感染増殖できない体質に変えるのです。
インターフェロンの作用は一過性で、2-3日すると細胞は通常の状態に戻ります。
+++ インターフェロンは細胞内RNAと関係が深い +++
インターフェロンが誘導する防御タンパク質の性能や性質がすべて判っているわけではありません。直接、細胞内でウイルスを攻撃する酵素はRNA分解酵素（RNaseL）です。 RNaseLはウイルスRNAだけでなく、細胞のRNAも分解しますから、細胞の基本的なタンパク質合成を抑制します。 RNaseLは25Aという分子で活性化しますが、25A分子は二重鎖RNAによって活性化したOAS（25A合成酵素）によって生産されます。二重鎖RNAはウイルスRNAが複製する場で大量に作られますので、その場でOASが活性化し、25Aが作られ、 RNaseL がRNAを手当たりしだい分解するという仕組みが見えます。
二重鎖RNAによって、PKRと呼ばれるリン酸化酵素も活性化します。PKRはタンパク質合成を開始するのに必要な因子（eIF2α）をリン酸化して不活性化します。PKRによっても細胞のタンパク質合成が大幅に減弱します。
もうひとつ、特にミクソウイルス属（インフルエンザもオルソミクソ科）に有効なのが、Gタンパク質であるMxです。Mxタンパク質の機能がよくわかっていません。ミクソウイルスが複製のときに足場とする細胞骨格の要素の類似品で、ウイルスのゲノムRNAとヌクレオプロテインの複合体を複製できない状態に変える（足場に結合できなくする？）と考えられています。
これらの酵素はウイルス一般に対する防御作用がありますが、これらを働かないように遺伝子操作した細胞でも抗ウイルス状態は誘導されるます。ウイルスは多様ですから、より特殊化した対策システムが多数あると考えられています。
インターフェロンが生産されるときもRNAが効きます。細胞外のRNAを検出するTLR（21,22を参照）、細胞内のRNAを検出するNLR（38を参照）がRNAを検知するとインターフェロンの生産が開始されます。
+++ RNAウイルスは抗インターフェロン分子がある +++
インターフェロンに対抗するためには、RNAをうまく認識させなければいいのです。しかし、RNAウイルスはRNAゲノムがあり、RNAを大量生産しないと増殖することができません。細胞内には異常なRNA分子を検出するNLRがあります。RNAウイルスは検出を攪乱するようなタンパク質を生産します。インフルエンザウイルスのNS1タンパク質、パラミクソウイルス科のVタンパク質は二重鎖RNAに結合してマスクします。NLR、OASやPKRによるRNAの検出に対する防御となります。C型肝炎ウイルスのNS3/4タンパク質分解酵素はRNAを認識してからインターフェロンを生産するまでの情報経路を遮断します。インターフェロン遺伝子をONにするタンパク質はIRF3ですが、様々なRNAウイルスが様々な方法でIRF3を無力化します。
インターフェロンがレセプターに結合してその細胞を抗ウイルス状態にする過程でも様々なウイルスが干渉します。パラミクソウイルスのVやWタンパク質、RSウイルスのNS1、NS2タンパク質が有名です。
○インターフェロン免疫系を活性化したり、抑制する遺伝子も誘導します。だんだん話が専門的になり、単なる遺伝子名の羅列になってきましたので、この辺で今回はおしまいにしましょう。それぞれのタンパク質の活躍は面白いストーリーを持つので、またそのうちに説明する機会があると思います。
次回はDNAウイルスの簡単な紹介です。DNAウイルスはRNAウイルスとは異なった増殖戦略を持ちます。
+++ DNAウイルスのゲノムサイズはピンからキリまである +++
RNAウイルスに比べて、DNAウイルスは様々な大きさがあります。小さいウイルスが存在する理由はゲノムの複製をみんな宿主におんぶしてしまうことができること。RNAウイルスは巨大なRNA複製酵素を持つ必要があります。大きいDNAゲノムを持つことができる理由は複製のミスを修復する機能を宿主から借りることができるためと考えられています。RNAウイルスには修復機能がないので、最後まで大きな間違いのなかったウイルスしか生き残れません。DNAウイルスは間違いがあっても直すことができますから、いくらでも（宿主以上の大きさは無理ですが）大きくなることができます。
DNAウイルスは最小のサーコウイルス（約1600-1800塩基）から最大のミミウイルス（バクテリアサイズ（120万塩基対）のゲノムを持つ、アメーバのウイルス）まで多様です。ここで、RNAウイルスの近縁な生物ですが、ウイロイドを紹介しておく必要があります。ウイロイドはその名のとおり、ウイルスもどき。タンパク質の殻を持だずにRNAゲノム本体が感染性を持ちます。RNA分子が細胞に侵入し複製する。植物の感染因子として知られています。植物には小さなRNAを複製する仕組みが備わっているのでしょう。その仕組みを利用してウイロイドは複製します。
+++ 小さなDNAウイルスは増えている細胞でしか増えられない +++
小さなDNAウイルスにはサーコウイルス、パルボウイルス、パポーバウイルスがあります。種類によって違いますが、だいたい2つの遺伝子しか持っていません。ゲノムの複製に関与するタンパク質と、ウイルス粒子（カプシド）を作るタンパク質です。ウイルスの複製は完全に宿主に依存するので、分裂・増殖する細胞でしか増えることができません。
体の中で分裂・増殖している細胞は常に再生している組織の幹細胞です。粘膜や皮膚の一番下の層、骨髄中の造血幹細胞、精母細胞（精子の素）、毛などがあります。ウイルスのターゲットは粘膜や皮膚、造血幹細胞です。細胞に寄生するように増えますから重篤な病気を起こすウイルスは少ない。死にいたる感染症は犬のパルボウイルス感染症くらいでしょう。幹細胞は体の深部にありますからそこに到達するまでウイルスはじっと耐えなければなりません。小さなDNAウイルスのカプシドは丈夫で、自然界でも長く生き残ります。
小さなDNAウイルスの複製に関与する遺伝子は時々腫瘍（といってもイボなどの良性腫瘍）を作ります。増殖する細胞の増殖に干渉するためです。代表例はパピローマウイルス。ポリオーマウイルス、SV40など、宿主を変えると腫瘍を作るウイルスもいます。これらのウイルスの複製に関与する遺伝子はT抗原と呼ばれます。Tは腫瘍（tumor）の頭文字です。T抗原が宿主のDNA合成に干渉するメカニズムの研究から腫瘍抑制遺伝子が同定されました。
+++ たくさんの遺伝子を持つ大型DNAウイルス +++
RNAウイルスは最大でも10個程度の遺伝子しか持ちませんでした。DNAウイルスはこの程度の遺伝子数のウイルスはむしろ少なく、小型DNAウイルスは2個と最小限、大型DNAウイルスは数十個と大型化しています。大型DNAウイルスにはアデノウイルス（遺伝子数30-40）、ヘルペスウイルス（遺伝子数90-120）、ポックスウイルス（遺伝子数120くらい）があります。
アデノウイルスは膜由来のエンベロープ（32、40を参照）を持たないウイルスでは最大です。風邪、結膜炎、下痢を起こします。ウイルスの形は紙風船のような正20面体。6角形（平面）と5角形（傘型）のパーツを組み上げてできています。5角形のパーツからはアンテナのようなファイバータンパク質が伸びています。自前のDNA合成酵素を持っていて、ゲノムを複製します。
ヘルペスウイルスは正二十面体のキャプシド（DNAを収めたタンパク質の容器）の外側にエンベロープを持ち、エンベロープとキャプシドの間の空間（テグメント）にも多くのタンパク質を抱えています。口唇ヘルペス、性器ヘルペス、帯状疱疹、水痘など、皮膚に小さな水疱を作り、ひどくなると爛れます。感染後、健康なときには神経節に潜み、体調が悪くなったりして免疫機能が衰えると活動が活発になります。
ポックスウイルスはDNAウイルスに珍しく、伝染病を引き起こします。人間のポックスウイルスは天然痘です。全身感染し、体中に水痘を作ります。致死率が高く、人間社会では周期的に流行がありました。牛のポックスウイルスのマイルドな株をワクチンにして感染予防できます。ワクチンは乾燥させると室温でも長期間保存できるので熱帯地方でも安価に提供できます。1958年より、WHOは世界中でワクチン接種キャンペーンを行い、1980年には天然痘撲滅宣言を出しました。
+++ 大型DNAウイルスは遺伝子に余裕がある +++
大型DNAウイルスの遺伝子は2段階（アデノウイルス、ポックスウイルス）、3段階（ヘルペスウイルス）で発現します。最初に発現する遺伝子は初期遺伝子で、他の遺伝子の制御を行います。次に発現する遺伝子は核酸の材料を作ったり、DNAの複製を行います。最後にウイルス粒子の材料を大量に作り、複製したDNAを包んで細胞を破壊しながら外へ出て行きます。
これだけの活動であれば100個の遺伝子は必要ありません。DNAウイルスは宿主の免疫系と戦う様々な遺伝子を持っています。次回はその話です。
+++ 免疫システムと戦う遺伝子を複数持つ大型DNAウイルス +++
ウイルスの最大の敵、インターフェロン。大型DNAウイルス（アデノウイルス以上）はインターフェロンの作用に比較的強く、1980年代後半から強さの秘密が研究されてきました。DNAウイルスは組換えDNA技術を応用して、遺伝子欠損ウイルスを作りやすいために、候補となる遺伝子を欠損させ、その機能を確かめることができました。インターフェロンは抗ウイルス作用を持つタンパク質として薬になっていましたから、純度の高い信頼の置ける試薬として購入することができ、また、基礎研究も幅広く行われていますので、インターフェロンに対するウイルス側の対策は詳細に調べられています。
インターフェロンに限らず、DNAウイルスは免疫の信号であるサイトカイン、ケモカインに対して干渉作用を持つ遺伝子を持っていました。さらに、抗原を認識するために必要なMHCタンパク質（39を参照）の機能に介入し、アポトーシス（38を参照）を抑制したり、補体系（24を参照）の機能を邪魔します（Ann. Rev. Immunol., 18, 861-926, 2000）。
+++ ワクチニアウイルスは偽インターフェロン・レセプター遺伝子を持つ +++
ヘルペスウイルスやポックスウイルスなどの大きなウイルスのゲノム配列が決定されると同時に、インターフェロン・レセプターによく似た遺伝子がまずワクチニアウイルスで見つかりました。ワクチニアウイルスのインターフェロン・レセプターは分泌されて感染細胞の周りにばら撒かれます。ウイルス感染による細胞の異常によって、インターフェロンが生産されますが、偽インターフェロン・レセプターに捕らえられ、細胞のレセプターに結合できなくなります。その結果、インターフェロンが働けなくなります。丁寧なことに、ワクチニアウイルスは2種類あるインターフェロン・レセプター（I、II型）両方のレセプターを持っていました。ウイルスの持っている宿主のタンパク質のそっくりさんをカモ猟に使うおとり、デコイに見立てて、デコイ・レセプターと呼ばれます。
インターフェロンの後、デコイ遺伝子はヘルペスウイルスやポックスウイルスで次々と見つかりました。
+++ DNAウイルスのデコイ遺伝子 +++
デコイ・サイトカインとして、インターロイキン-10、ケモカインがあります。インターロイキン-10は免疫系の細胞に働いてサイトカイン生産、特にインターフェロン-γの生産を阻害します。インターフェロン-γはウイルス感染の防御スペシャリストであるT細胞（Th1）を誘導する活性を持ちますから、ウイルスにとっては大敵です。デコイ・ケモカインはケモカイン・レセプターに結合しますが、レセプターを活性化しません。要するにレセプターに蓋をしてしまうタンパク質です。ケモカインは免疫細胞を呼び寄せる信号タンパク質ですから、レセプターが蓋をされると、免疫細胞は呼び出しに応じることができません。ケモカインは種類も多く、レセプターの対応関係も複雑なので、詳細は省略します。
デコイ・レセプターとして、インターフェロン、TNF-α、インターロイキン-1が知られています。これらの分子は免疫系がウイルスを発見したときに放出される危険信号です。これらのデコイレセプターをウイルスの強力な生産力で大量生産すれば、ウイルス感染の発見をおくさせます。考えてみると、サイトカインは多数（インターロイキンは33番まである）あるのに、この3つのサイトカインだけがデコイ・レセプターという対策を執られているのが不思議です。ヘルペスウイルス、ポックスウイルスにとってこの3つのサイトカインが目の上のたんこぶなのでしょうか。
以上のように、免疫系の情報分子に対して作られたデコイは、ウイルスが認識され、排除されるときの情報攪乱物質、煙幕として機能すると考えられます。新しく発見されたTLR、NLRレセプター（22、38）についても病原微生物はデコイによる対策を発達させていることでしょう。
+++ インターフェロンの実行部隊の攪乱 +++
インターフェロンの実行部隊についてはRNAウイルス編で紹介しました（41を参照）。同じようにDNAウイルスでもdsRNAがらみでインターフェロンの作用に抵抗します。アデノウイルスのVAI-RNA、EBウイルスのEBER1はdsRNAのデコイRNAです。
そのほか、ワクチニアウイルスはPKRのターゲットであるeIF2αデコイの遺伝子を持っています。また、ヘルペスウイルス（HHV-8）はインターフェロン作用の細胞内の信号の要であるIRFのデコイを持ちます。アデノウイルスはインターフェロン・レセプターの活性化を伝えるリン酸化タンパク質を阻害します。
インターフェロンの対ウイルス機能が様々なように、ウイルス側もカウンター機能を工夫しているに違いありません。ただ、今までに知られている（明らかな？）抗インターフェロン遺伝子の多くはPKRをターゲットとしてます。PKRはウイルス感染にとって邪魔な酵素に違いありません。とはいうものの、PKRを欠損した細胞はウイルスに無抵抗になるかというと、そうでもなく、この辺が複雑系である生物の一筋縄でいかないところです。
+++ T細胞の抗原レセプターは自分の分子も認識する +++
T細胞は何度か登場しましたが、獲得免疫の司令塔のグループと、細胞の処刑人のグループがあります。獲得免疫は抗原レセプター（25を参照）を使う、高度な認識能力を持つ免疫システムです。T細胞の抗原レセプターは自己の分子と異物、両方結合する不思議なレセプターです。まずはこのレセプターの働きからスタートです。
+++ 同種内の移植の拒絶反応はT細胞がMHCを調べて起こる +++
もともと、T細胞の機能は移植組織の拒絶反応から見つかりました。手塚治虫の漫画ブラックジャックでおなじみの移植手術ですが、通常は他人の組織を移植すると、皮膚でも臓器でも、拒絶反応を起こして移植された組織は破壊されて腐ります。そのキーとなる分子は主要組織抗原（MHC）と呼ばれます。MHCが異なっていると、たとえ親子でも移植は成功しません。ただ、一卵性双生児の場合は移植することができます。一卵性双生児はもともと1人になるはずの受精卵が初期に2つに別れたために、2人になって誕生したので、遺伝子がまったく同じだからです。すなわち、MHCも同じです。
マウス（小型のねずみ、ハツカネズミ）は兄妹交配を重ねても異常個体ができにくく（と考えられています）、20代以上も兄妹交配を重ねて、遺伝子がほぼ同一になった家系がいくつも作られています。この家系を純系といいます。純系のマウスは一卵性双生児のようなもので、臓器移植が可能です。しかし、異なった純系間の臓器移植は人間と同様に拒絶されます。マウスのMHCは純系間で異なっています。拒絶反応はT細胞を除去する操作を行ったマウスではほとんど起こらなくなります。
こうして、T細胞の抗原レセプターとMHCの結合が詳しく調べられました。MHCはすべての細胞で発現して、その個体の構成メンバーとしての合言葉になっています。MHCが共通であれば拒絶されないわけです。なお、異種間の拒絶反応は補体や抗体が関与する激しい反応です。
+++ T細胞の抗原レセプターは自己＋非自己を認識する +++
MHC分子の先端には溝があり、ここに抗原ペプチドが挟み込まれています。T細胞の抗原レセプターはMHC分子だけでは結合せず、抗原ペプチドも関与しています。拒絶反応を引き起こすT細胞の抗原レセプターは抗原ペプチドに対してよりもMHC分子に対してより結合するようです。そのほかの抗原に対するT細胞の抗原レセプターは同じ種のMHCであることを認識し、かつ、自抗原ペプチドに対してより強く結合します。自己のMHCに対する反応性で、T細胞の抗原レセプターは大まかに2種類に分けられるようです。
MHC分子の抗原ペプチドはどこからやってくるのでしょうか。ペプチドは細胞の外から、また、細胞内からやってきます。移植の拒絶反応に関与するMHCはI型で、細胞内のタンパク質のペプチドを乗せています。T細胞はこのペプチドを他人として認識してはいけませんから、胸腺で教育されます。間違ったT細胞（自己のMHCと強く反応するT細胞）は排除されます。外側の抗原を乗せたMHCはII型。II型はマクロファージや樹状細胞などの食細胞が発現します（28を参照）。食べた抗原をファゴソーム内で分解して、その一部をMHCの溝に乗せてT細胞がコンタクトするのを待ちます。マクロファージや樹状細胞は何らかの異変を感じて活動を開始するわけですから、MHC II型に乗った抗原ペプチドは怪しい奴が多いのです。
内側の敵とは？そう、代表選手はウイルスです。おそらく、腫瘍、突然変異した細胞のなかの異常なタンパク質も乗せられます。生物の器官は完璧ではなく、タンパク質合成は10-20％不良品ができます。不良タンパク質は分解されますが、この経路（ユビキチン-プロテアゾーム系）が一部、抗原提示のための経路と重なっています。
+++ DNAウイルスは抗原提示の邪魔をする +++
MHCでの提示システムの概要を説明しました。ようやく、ウイルスの登場です。
アデノウイルスのE3タンパク質は新たに作られたMHC分子が小胞体（34を参照）から細胞膜へ向けて輸送されるのを妨害します。同じ機能をサイトメガロウイルスUS3タンパク質が持っています。
抗原ペプチドはプロテアゾームと呼ばれるタンパク質分解酵素の集合体で分解されます。プロテアゾームは細胞質内の分解工場です。プロテアゾームてできた抗原ペプチドはTAPトランスポーターによってMHC分子の待つ小胞体へ入ります。単純ヘルペスウイルスのICP47タンパク質はTAPを阻害します。同じ機能をサイトメガロウイルスのUS6タンパク質が持っています。
○少しずつですが、分子レベルで細胞機能の説明が充実してきました。ウイルスは分子機械ですから、分子の働きを理解しないとなかなかウイルスの対抗策を説明することができません。次はアポトーシス（38を参照）の分子メカニズムです。
○アポトーシスという細胞が自殺する仕組みは言葉だけ何度か出てきました。その分子メカニズムは細胞内での酵素反応です。自殺といいますが、免疫反応ではT細胞のうち、細胞障害性T細胞はウイルス感染細胞に自殺を強要します。先ずは細胞障害性T細胞の働きから説明しましょう。
+++ 死を賜うサイトカイン +++
TNF（tumor necrosis factor）というサイトカインは腫瘍を殺すという活性から発見されました。当然のことながらがん治療への応用が期待されましたが、副作用が強く、実用化されませんでした。
TNFが結合するレセプターは似た仲間が多く、TNFファミリーと呼ばれます。TNFのレセプターはもちろん、Fasと呼ばれるレセプターもあります。これらのレセプターはDeath receptor： 死のレセプターと呼ばれ、細胞死を誘導します。細胞障害性T細胞が使うのはTNFとFasLです。細胞障害性T細胞が抗原レセプターでウイルス感染細胞上のウイルス抗原ペプチドを乗せたMHCを発見すると、TNFが分泌され、FasLが細胞表面に出てきます。これらの分子は感染細胞上のレセプターに結合して細胞内に変化を引き起こします。レセプター分子は細胞内から細胞外へと突き出ていますが、細胞内にあってアポトーシスを誘導する部分をDeath domainと呼びます。Death domainには多くのタンパク質が結合し、連鎖反応が起きますが、最後にはカスパーゼ8が活性化し、カスパーゼの連鎖反応を引き起こします。
+++ アポトーシスでは分解反応がシグナル伝達になる +++
カスパーゼはタンパク質分解酵素です。ターゲットはいろいろあり、細胞内のタンパク質を破壊してまわります。他のカスパーゼメンバーもターゲットであり、普段は活性の無いカスパーゼは切断されることで活性化します。すなわち、カスパーゼは細胞内のタンパク質を分解しながら、カスパーゼを活性化し、どんどん仲間を増やします。最終的な処刑人カスパーゼは3,6,7の番号がつけられています。さらに、DNA分解酵素が活性化してゲノムDNAが破壊されます。また、細胞内のエネルギー生産を司るミトコンドリアの外膜が破壊されて、呼吸酵素であるチトクロームCが細胞質へ出てきます。ミトコンドリアの破壊はBaxと呼ばれるタンパク質が行いますが、Baxは似た仲間（Bcl-2ファミリー）により、普段は厳密な制御を受けています。
+++ 細胞に穴を開けるパーフォリン +++
一方で、細胞障害性T細胞は標的の細胞に穴を開けることで物理的に細胞を殺します。穴を開けるタンパク質はパーフォリンと呼ばれます。以前、細菌の細胞膜に穴を開けるタンパク質、補体を紹介しました（24を参照）。細胞障害性T細胞は穴を開けるだけでなく、グランザイムというタンパク質分解酵素も同時に分泌して、細胞を破壊します。グランザイムは細胞表面だけでなく、パーフォリンを通じて細胞内に入ってタンパク質を破壊します。おそらく、カスパーゼも切断してアポトーシスも誘導するのでしょう。
+++ ウイルスはアポトーシスに抵抗する +++
ウイルスの増殖は生きた細胞に完全に依存しますから、感染した細胞はウイルスが十分増えるまで生きていて欲しい。勝手に死なれたら困るのです。そこで、ウイルスは先に説明したアポトーシス反応のキーとなる分子に対して対策を立てています。
ミクソーマウイルスはTNFファミリーに属するレセプターを持っています。しかも分泌型です。牛ポックスウイルスはTNFレセプターに蓋をするタンパク質を分泌します。つまり、TNFやFasをブロックするのです。さらに、ヒトヘルペスウイルス8型、サルのヘルペスはDeath domainの機能にかかわるタンパク質のデコイタンパク質を持っています。牛ポックス、ワクチニアウイルス、バキュロウイルス（夜灯蛾のウイルス）、アデノウイルスはカスパーゼ8をブロックするタンパク質を持っています。多くのヘルペスウイルスはBcl-2ファミリーのタンパク質を持っています。Baxの活性を阻害する機能を持ちます。
+++ P53は細胞のダメージセンサー +++
SV40ウイルスが細胞を腫瘍化するのに重要なのはT抗原（42を参照）です。T抗原の働きを調べると、T抗原は細胞内のp53というタンパク質と結合し、p53の働きを抑えていることが分かりました。p53はDNAの傷などに反応して細胞増殖をとめ、DNAの修復反応を呼び出しますが、ひどいときには細胞にアポトーシスを誘導します。ウイルス感染のときもアポトーシスを誘導します。
DNAウイルスはp53を抑えるために特別なタンパク質を用意しました。SV40やパピローマウイルスなど、小さなウイルスはもっぱらp53をターゲットにしています。そのほかにアデノウイルスのE1A、E4遺伝子、B型肝炎ウイルスのX遺伝子、EBウイルスのEBNA5遺伝子がp53を無力化します。
+++ アポトーシスを利用する +++
アポトーシスは生理的な反応で、立ち行かなくなった細胞、すでに役割を終えた細胞は、異常ではないと宣言しながら自殺します。細胞の処理はマクロファージなどの食細胞が行いますが、そのほかにも周りの細胞も処理します。アポトーシス反応の内、細胞の中の破壊反応は先ほど説明しましたが、そのほかに、食べてもらうために細胞膜も変化します。細胞膜はリン脂質とタンパク質からなりますが、リン脂質のうち、主に細胞の内側にあったフォスファチジルセリン（PS）が外側に出ます（Eat me signal。38を参照）。細胞はPSを認識するレセプターを持っていて、ファゴサイトーシスにより、PSが表出した細胞もしくは細胞の破片を食べて消化します。
ワクチニアウイルスは感染細胞がアEat me signalを出しているのを利用して、ウイルス粒子の膜に、このEat me signalを取り込みます。次の細胞に感染するとき、Eat me signalがあると細胞が食べてくれるので感染しやすくなります（Science 320, p531, 2008）。他の膜（エンベロープ）を持ったウイルスもきっと利用しているに違いありません。
○アポトーシスは細胞の自殺です。細胞にとってもウイルスにとっても生きるか死ぬかの瀬戸際の攻防が繰り広げられています。
+++ 液性免疫 +++
細胞障害性T細胞に対して、B細胞が作り出す抗体と補体による攻撃部隊を液性免疫といいます。組織液に溶解したタンパク質がその実態だからです。細胞障害性T細胞が中心となる攻撃部隊を細胞性免疫ともいいます。両方をあわせて獲得免疫です（39を参照）。
ウイルス粒子は抗体が結合するだけで、細胞のレセプターに結合できなくなることもあります。このような抗体をウイルスに対する中和抗体と呼びます。ほとんどの場合、ウイルスが感染するとウイルスに対する中和抗体が生産されます。ところが、ピコルナウイルス（ポリオウイルスなどの小さなRNAウイルス）は細胞のレセプターに結合する部分をカプシドの深い溝の奥に埋め込んで、中和抗体が結合しにくい構造をしています（canyon model）。とは言うものの、以下に述べるように、中和抗体でなくとも抗体が結合すると様々な細胞によってウイルスは処分されます。
カプシドとはウイルスのゲノムを収納するカプセルです。膜の無いウイルスの写真は遺伝子の詰ったカプシドの写真です。
+++ 抗体の無力化 +++
抗体が結合したウイルスは食細胞に食べられて消化されてしまう運命です。マクロファージなどの食細胞は抗体に対するレセプターを持っていて、ウイルスを食べて消化します。抗体には補体も結合します。膜を持つウイルスの場合、感染細胞の表面にウイルスの膜タンパク質（インフルエンザならHAとNA。35を参照）が発現します。ウイルス抗原と結合した抗体に補体のC1タンパク質が結合した後、補体タンパク質の連鎖反応が起きて最終的に感染細胞に穴を開けます。
それに対して、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスは補体反応の要であるC3タンパク質の活性化を阻害するか、分解を早める機能を持つタンパク質を生産します。このタンパク質は補体反応カスケードのうちC4bpに似たタンパク質でC3タンパク質に結合します。
また、ヘルペスウイルスは抗体に対するレセプターの遺伝子も持っています。ウイルスの膜タンパク質であるgEとgIが結合してつくるタンパク質複合体は抗体と結合します。このタンパク質は細胞から細胞への直接感染（隣の細胞に直接感染する）にも重要であると考えられています。
+++ ポックスウイルスは強力な武器で戦う +++
DNAウイルスの対免疫策の項（43-45を参照）で何度も登場してきたヘルペスウイルスとポックスウイルス。ポックスウイルスは天然痘が代表例ですが、疫病で、急性感染症を引き起こします。いうなれば、免疫系に対して徹底抗戦を挑むウイルスです。強力な免疫が成立するよいワクチンを利用して世界中の地域で免疫が行われ、その結果、1980年にWHOによって撲滅宣言が出ました。人間以外の自然宿主が無かったのも撲滅の大きな助けになりました。
+++ ヘルペスウイルスは隠遁の術を使う +++
ヘルペスウイルスは強い病気を起こさずに、感染した人の中で活動を停止し、センサータンパク質だけを発現して潜伏します（潜伏感染）。健康な人の約50 〜 80 パーセントがサイトメガロウイルス、EBウイルス、単純ヘルペスウイルスに感染しています。これらのヘルペスウイルスは、感染しても発症しないものもあり、健康な人の体内でずっと潜みます。他の病気や老人になって免疫の機能が落ちてくると、ウイルス粒子が増殖し、感染を広げます。ヘルペスウイルスのたくさんの免疫対策遺伝子は目くらましのようにこのときに働きます。
どちらのウイルスが生存戦略として優れているのでしょうか。自然界ではポックスウイルスは新しい群れから群れへと病気を引き起こしながら感染し（水平感染）、常に免疫を持っていない獲物を求めて小さな流行を引き起こしていたのでしょう。ヘルペスウイルスは群れの中でずっと維持され、親から子へと感染したのでしょう（垂直感染）。現代ではポックスウイルスのタイプの方がコントロールしやすい。病気の人が明らかだからです。ヘルペスウイルスは臓器移植、がん治療などの免疫抑制を必要とする医療の現場で、しばしば問題になります。普段は病気を起こさないために、強い免疫も誘導されず、根絶は困難です。
免疫抑制状態になるときに活動する感染症を日和見感染と呼びます。ヘルペスウイルス以外にも多くの細菌感染症が日和見感染を起こします。
+++ 病原体の進化は共存の方向へ向く +++
病原体は宿主に対して有害な影響を及ぼす典型例です。宿主との関係が始まったばかりでは激烈な症状を持って、宿主を発病させ、殺します。やがては、有害性は低下するか消滅し、長い年月の間には、宿主と共生する方向に進化する例がいくつかあります。
出会いは新しい環境に宿主が入り込んだときに、また、寄生者が新しい伝播方法を獲得した場合に起きます。アフリカでエボラウイルスがときどき発生しますが、それは人類がジャングルに進出したためと考えられています。ニパウイルスやヘンドラウイルスのように自然宿主から変化して人間に感染するようになった例も東南アジアやオーストラリアで報告されています。
+++ 致死力の強いウイルス +++
ウイルスの例としてインフルエンザウイルスを挙げてウイルスに対する免疫を解説してきました。インフルエンザウイルスはもともと感染力の強いウイルスで、その中で病原性（病気を引き起こす力）が強いウイルスが出現する可能性が高いというのが現在のインフルエンザ脅威論です。今までの文章中にも天然痘ウイルス（感染患者の2-5割が死亡する）、狂犬病ウイルス（発症患者の10割が死亡する）などの脅威のウイルスが名前だけですが登場しました。これらのウイルスに対しては優秀なワクチンがありますので、天然痘は世界的に、狂犬病では国内では封じ込められています。
ところが、30年ほども前から中央アフリカで致死率の高いエボラウイルスが発見されました。エボラウイルスは映画「アウトブレイク」のモデルになったウイルスで、人間に全身感染して出血性の多臓器不全を引き起こし、高い致死率を示します。ワクチンは開発中です。このウイルスを例にとって、今までの復習もかねて免疫系とウイルスとの戦いを見てみましょう（Nature Immunology (2007) 8, p1159）。
+++ 免疫系のキーとなる細胞に感染するエボラウイルス +++
エボラウイルスは粘膜（11を参照）から侵入します。また、傷などがあれば皮膚から感染します。医療関係者の感染が非常に多い感染症です。
粘膜に付着したウイルスはTLRなどで認識され（19、20を参照）、免疫細胞（マクロファージなど、20を参照）がやってきます。通常のウイルスですと、マクロファージがウイルスを食べて消化して処理します（32を参照）が、エボラウイルスはマクロファージに食べられたあと、リソゾームから脱出して細胞内に侵入します。感染したマクロファージは過剰量のサイトカインを分泌して、さらに餌食となるマクロファージや樹状細胞などを呼び寄せ、毛細血管の壁を緩めます。この頃、インフルエンザのような症状が出ます。サイトカインの働きです。感染後、4-10日です。
+++ 免疫細胞に乗って全身に散らばるエボラウイルス +++
エボラウイルスはマクロファージや樹状細胞でよく増えて子孫ウイルスを生産しますが、一方で、レクチン様分子に結合したまま、細胞でじっとしていることもあります。エボラウイルスを抱えたマクロファージや樹状細胞は組織液やリンパ液に乗ってリンパ節（24を参照）へ、また、感染部位からもれ易くなった血管を出て血液に乗って全身に散らばります。
全身の臓器や組織に見張りのためのマクロファージや樹状細胞が散らばっています。エボラウイルスの次のターゲットはこれらの細胞です。多数のマクロファージや樹状細胞が感染のために死ぬと、好中球（23を参照）が活性化して、マクロファージや樹状細胞と共に大量のサイトカインを撒き散らします（サイトカイン・ストーム）。大量のサイトカインにより、血管の内側の細胞である血管内皮細胞が活性化して、血液凝固をスタートさせる組織因子（血液凝固因子III）を発現し、小さな血栓ができます。また、血管内皮細胞同士の結合が緩んで、血液が漏れやすくなります。
体のあちこちで毛細血管が詰って血流がとまり、栄養や酸素を受け取れなくなった細胞が死に始めます。死んだ細胞を処理するためにマクロファージなどがやってきますが、エボラウイルスの餌食となります。全身の臓器で細胞の死がおこり、その処分ができなくなり、そのために、下痢、嘔吐、発熱、腹痛といった症状が出ます。急性感染では感染後7-16日で多臓器不全、全身性の内出血で死亡します。
エボラウイルスは免疫系の要であるマクロファージや樹状細胞で感染増殖します。そのため、免疫系が狂って暴走し、自分自身の体を攻撃して破壊します。エボラウイルス感染症から回復した人でもエボラウイルスに対する抗体はほとんど認められず、すなわち、免疫が成立しません。
+++ 動物も感染症で苦しむ +++
アフリカ中部コンゴ共和国のロッシ自然保護区で、2002〜05年にゴリラ約5500頭がエボラ感染で大量死したとの推計が発表されました（Science (2006) 314, p1564）。論文の著者らは、エボラウイルスは密猟とともにゴリラにとって大きな脅威と指摘しています。私にとっては密猟者がエボラウイルスを文明社会に持ち帰る方が恐ろしい。
このような致死率の高いウイルスはジャングルでは生き残ることが難しい。感染した個体が次の獲物と接触することで、ウイルスは生き延びることができます。社会生活をする類人猿だから次々と犠牲者が出るのでしょう。逆に、いままで自然界でバラバラで生活してきたときには特に脅威にならなかったウイルスが、家畜として集団で飼育したために恐ろしい疫病となったことも考えられます。ニワトリのニューカッスル病ウイルス、マレック病ウイルス、インフルエンザウイルスなどはニワトリを養鶏場で飼育するようになってから被害が甚大になりました。中世のヨーロッパを襲ったペストも都市化した社会で猛威を振るいました。
○そろそろ、ウイルスの話をおしまいにしましょう。分子レベルの現象が中心ですので、今ひとつイメージがわかなかった方も多いかと思います。ちょっとお休みして、次に取り扱う敵は、寄生虫か、それとも癌か構想を練りたいと思います。
○ 今までの稿で、大腸菌（細菌）とウイルスについて解説してきました。ウイルスは遺伝子数が少ないのですが、なかなかいろんな工夫をして宿主（＝感染する相手の生物）と戦っています。細菌は余裕を持って様々な免疫攪乱物質を生産しています。20-30の遺伝子は病気を起すことや免疫から逃れるのに関与していると推察されています。
○ ウイルスや細菌より大きく、複雑な生物が真核生物です。感染性の真核生物は寄生虫と呼ばれます。忘れていました。カビの仲間である真菌も真核生物でした。両者の違いはなんでしょうか。
寄生虫は「動く」イメージがあります。体内に侵入した後、いろんな臓器で成長します。成長にしたがって臓器を変えたりします。また、感染の手助けをする昆虫（ベクターと総称されます。ベクターとは運び屋です）の中で増えることもあります。真菌は水虫のように、感染した場所で植物のように増えるイメージです。
○ 今までの稿では代表的な感染微生物に登場してもらって、できるだけ詳しく述べ、ポイントをまとめるスタイルにしました。寄生虫でも同じように代表選手に登場してもらいます。寄生虫の２大スターはマラリアと住血吸虫でしょう。両者とも2-3億人の患者がいるもっとも人類を悩ませている感染症です。とは言うものの、感染患者は熱帯地方を中心に、発展途上国にしかいませんので、日本人にはなじみの薄い病気です。
+++ マラリアのライフサイクル +++
マラリアは単細胞の寄生虫の代表です。まず、その感染ルートと病気から説明しましょう。ご存知の方も多いかと思います。
マラリアはハマダラ蚊の吸血によって感染します。マラリアはハマダラ蚊の唾液腺に潜んでいます。蚊が口を皮膚に差し込んで吸血するとき、血液が固まらないように、また免疫反応などを抑えるために様々な酵素やタンパク質が動物の体内に送り込まれます。唾液腺はその酵素群を分泌する装置です。マラリアも一緒に注入されます。
血流に入り込んだマラリアは、まず、肝臓で増え、人間の体内型に変化（スポロゾイト→メロゾイト）します。肝臓で変化したマラリアは赤血球に感染します。この時期にマラリアとしての病気が発生します。マラリアは赤血球の中で数を増やし、最後には赤血球を破壊して血液中に出ます。このときにマラリア・トキシン（トキシンは毒素）が放出されるので、発熱が起こります。マラリアは次の赤血球に感染し、増えると一斉に赤血球を壊して出てきますので、周期的なスパイク状の発熱があります。
やがて、マラリアはオスとメスに別れ（ガメトサイト）、蚊に吸血されると蚊の腸管でガメート（精子と卵子）になって受精します。受精卵はオーシストとなって蚊の唾液腺で孵化し、スポロゾイトになります。
+++ 吸血昆虫（衛生昆虫）を利用する +++
蚊の唾液腺から注入される液量など高が知れています。マラリアはわずか10-30個のスポロゾイトで侵入して病気を起こします。人間の体はこの少数のマラリアを全滅できないのでしょうか。人間の体の防衛機構を1つずつ見ていきましょう。
まず、蚊が吸血した皮膚です。皮膚は表面が角質で覆われていて、その下に角質を作り出すケラチノサイトがいます。一層のバリア（基底膜）があって、その上は表皮、その下は真皮と呼ばれます。表皮はケラチノサイトの膜です。真皮にはたくさんの細胞がいて血管や神経があります。
蚊が口を皮膚に突き刺すと、真皮まで到達します。毛細血管を突き破り、血液を吸います。ただ針を刺しただけだと、血液は異物に触れて凝固して止血が起こります。ケラチノサイトの膜が壊されるので、ケラチノサイトは危険信号を生産し、神経は痛みとしてそれを感じます（7を参照）。血管は収縮して血流を減らします。さらに危険信号に反応して免疫細胞がやってきます。
蚊の唾液には様々な作用、血管を拡張する、血液凝固を阻止する、免疫を攪乱するタンパク質が含まれていて、血液を安全に吸うことができるようになっています。そうでないと血液は吸えず、血液凝固のために口を抜くことができず、最終的には免疫細胞で口が破壊されます。
○ マラリアは要するに蚊の働きを利用して侵入を果たすわけです。これは他の蚊によって媒介されるウイルス、細菌、原虫に共通の侵入策です。蚊を代表とする吸血昆虫には虻、ダニ、蚤がいます。それぞれに何らかの寄生虫やウイルスが潜むことがあり、感染の機会をうかがっています。
+++ 変身 +++
マラリアは肝臓を目指して血流に乗るのですが、血液にはたくさんの免疫細胞がいます。すぐさまマクロファージなど（血液内では単球）に異物として食べられ、分解されて適当な組織で抗原提示されて獲得免疫が誘導されます（39を参照）。おそらく、血流に入ったマラリアが肝臓細胞に辿り着くのは1日以内と思われます。一方、獲得免疫が誘導されるまで3-4日必要です。食細胞に食べられなかったマラリアは肝臓細胞に侵入してそこでメロゾイトに変身し、増殖します。
侵入型マラリアであるスポロゾイトに対する免疫が誘導されても、メロゾイトに変身されてはせっかくの免疫が無効になります。しかし、このことから、スポロゾイトをワクチンにしようという研究が盛んです。予め、スポロゾイトに対する免疫を持っておけば、蚊に刺されてもスポロゾイトが肝臓に行き着くまでに全滅させることができるからです。
+++ 赤血球の中の生活 +++
体内型マラリアであるメロゾイトは肝臓細胞で増えた後、赤血球に侵入します。こんどは感染赤血球やメロゾイト自身が食細胞によって取り込まれ、分解されて獲得免疫が誘導されます。メロゾイトに対して大量の抗体が作られます。ところが、その抗体は囮に対する抗体がほとんどで、メロゾイト本体を攻撃するものが少ないことが知られています（以下、細胞工学、シリーズ分子寄生虫学入門、2005-06）。
マラリアは赤血球に入り込むことで身を隠します。赤血球は自分自身なので、免疫細胞は攻撃しません。ウイルスが通常の細胞に感染するのと違って、赤血球はヘモグロビンを貯めた単純な袋ですから、細胞内に潜んでも危険信号（38を参照）が発信されません。また、抗原分子を提示するMHC（39を参照）を持ちません。ヘモグロビンを食べながらひっそり暮らせば、大過なくすごせるはずです。そして何回か分裂したところで赤血球膜を破って外に出れば、次の獲物はそこら中にいます。
しかし、どうもそう単純ではないようです。赤血球内のマラリアを電子顕微鏡で超拡大して調べてみると、膜の中にいます。その膜は出口（入り口）を持っていて、赤血球の外側とつながっています。それだけでなく、たくさんの膜構造も見つかりました。マラリアはヘモグロビンだけでは栄養が偏るようで、外から栄養分を補給し、また、当然ながら老廃物（おしっこ）を外に放出していると考えられます。その運搬に携わる膜構造を作り出し（分泌し）、積極的に物質交換を行っていました。さらに、この装置を利用して赤血球膜の表面にマラリア抗原を据え付けます。
+++ 唯一の弱点の補強 +++
赤血球膜の上のマラリア抗原をpfEMP1と呼びます。このタンパク質は血管内皮細胞に結合して、赤血球が血流に流されるのを防ぎます。古くなった赤血球は脾臓で分解されますから、マラリアが感染して変形した赤血球はたちまち脾臓で処分されてしまいます。脾臓は免疫細胞の巣で、マラリアはあっという間に消化されてしまうでしょう。そこで、脾臓に運ばれないようにpfEMP1タンパク質で血管の内側にしがみつくのです。
マラリアが感染した赤血球が大量に血管内皮細胞にしがみつくと血液の流れが悪くなります。細い毛細血管が多い臓器では致命傷になる場合があります。特に、脳がやられることが多く、脳マラリアと呼ばれます。
しかし、pfMEP1は外にさらされているタンパク質ですから、免疫系のターゲットとなります。そこで、マラリアはpfEMP1遺伝子を60個持っていて、次々と切り替えて使います。つまり、免疫系がそのうちの一つにターゲットを絞って応答を開始しても、次のpfEMP1タンパク質の切り替えてしまうのです。これではいたちごっこになり、人体はマラリアに対する有効な免疫を作ることができません。マラリアが十分に増えて赤血球から脱出するときに放出される大量のタンパク質も出てきます。これは煙幕の働きをして、むだな抗体が大量に作られることになります。
これらの結果、マラリアに対する抗体がたくさん作られることになりますが、一つも有効なものが無い、という状況に陥ります。
+++ 蚊の中での生活 +++
マラリアは蚊に吸血され、蚊の中で成熟して次の宿主に感染する機会を待ちます。哺乳類の体内と蚊の体内は環境が大きく異なりますので、マラリアはまた変身することになります。
赤血球で増えることを何度か繰り返すと、マラリアは変身のための遺伝子を活性化してmRNAの形で準備を始めるようです。そして、オスとメスのメロゾイトができます。
蚊に吸血されると、赤血球中でメロゾイトはガメート（精子と卵子）に変身します。その時間わずか10分足らず。赤血球から脱出し、精子と卵子が受精して接合体（ザイゴート。受精卵）となります。接合体は蚊の腸の中でできますが、蚊の腸上皮細胞の外側へ移動してオーシスト（卵。減数分裂をします）となり、孵化してスポロゾイトを放出します。スポロゾイトは蚊の唾液腺に侵入して次の獲物を待つこととなります。
○人体の免疫システムはマラリア感染に対する完璧な防御ができないようです。同じ人がマラリアには何度も感染することから容易に推測されます。
そのため、マラリアを制圧するには人体の防衛システムを人為的に助けてあげる必要があります。マラリアは熱帯地方の発展途上国に多くありますので（ほとんどの急性感染症も発展途上国の問題）、患者は多額の医療費や研究費を負担できません。そこで、マラリア研究は先進国のボランティアとして、もしくはODAのような援助活動の一環として多額の研究費がつぎ込まれています。
+++ 免疫のターゲットにふさわしいタンパク質を探す +++
マラリアはゲノムの塩基配列がすでに解読され、5400の遺伝子があることが分かっています。しかも、それぞれの遺伝子について複雑な生活環のどのステージに発現するかが分類されています。ただ、60％ほどは哺乳類などの遺伝子とは似ていないので、機能を推測することができていません。
このような状況で効果的なワクチンができるのでしょうか。まず、5400の遺伝子産物であるタンパク質のうち、免疫のターゲットとしてふさわしいものがないか、世界中の研究者が探しています。マラリアの攪乱戦法で保護されてるが、変化の少ないマラリアの増殖に必要なタンパク質。それが免疫システムのターゲットになるタンパク質です。マラリアの煙幕なしでワクチンとして接種すれば、間違いなくマラリアを攻撃するはずです。そこで、変化の少ないマラリアの増殖に必要なタンパク質を手当たりしだい調べる方法がとられています。
+++ 能力をそいだマラリアをワクチンにする +++
マラリアの遺伝子操作ができるようになると、マラリアの5400の遺伝子のうち、変身に必要な遺伝子を見つけてそれを破壊したマラリアをワクチンとして使おうとする研究もあります。一番注目されているのは、肝臓ステージから赤血球ステージに移るときです。マラリアはスポロゾイトからメロゾイトに変身するわけですが、メロゾイトに変身できなければ、肝臓細胞でもたもたする事になります。感染した肝臓細胞として免疫系が発見し、マラリアが赤血球に逃げ込む前に免疫系が肝臓細胞ごと殺すことができます。このステージなら感染した肝臓細胞はわずかなので肝臓の被害もごくわずかです。
感染した肝臓細胞に対する免疫が成立すれば、次にマラリアが感染したときに速やかに免疫系が動員されて、効果的に防御することができます。
同じような発想で、煙幕物質や攪乱物質を破壊したマラリアも有効な気がしますが、こちらは破壊する遺伝子が多いのか、あまり、話題に乗ってきません。
問題は、一旦人間に感染させる必要がありますので、マラリアは無力といえど、生きている必要があります。生きたマラリアをどうやって大量生産するか（蚊を使う？）。また、突然変異を起こして、復活したマラリアは誕生しないのか。ごくわずかな確率でも復活されるとワクチン禍となります。ポリオワクチンなどで問題となっています。ワクチンを保存する方法はどうするか。熱帯地方にはろくに冷蔵庫や冷凍庫がありません。もちろん、先ずはワクチンとなる候補を作ることが先決です。
+++ 殺マラリア剤 +++
マラリアの遺伝子が解明されれば、人の遺伝子には作用せず、マラリアのタンパク質だけを働けなくする薬ができるはずです。ワクチンのターゲットと同様に変化の少ないマラリアの増殖に必要なタンパク質の機能を阻害する物質が抗マラリア薬として使えるはずです。その意味で、マラリアの増殖過程を分子レベルで解明する仕事が、それも、いつ役に立つか分からない仕事が積み上げられています。
現代の技術からは変化の少ないマラリアの増殖に必要なタンパク質が分かれば、機能を阻害する物質は分子設計できます。その後の薬としてのデリバリーの問題、毒性の問題は現在の技術で解決可能と考えれれています。薬で治ればマラリアも怖い病気ではなくなります。
+++ マラリア抵抗性遺伝子は分子遺伝病 +++
マラリアに対する抵抗性の一つにサラセミアがあります。赤血球のヘモグロビンが突然変異を起こし、不溶性の繊維を作る病気です。赤血球は本来の形である中央が窪んだ平たい円盤でなく、細長い形（鎌形赤血球）になります。鎌形赤血球は毛細血管に詰りやすく、また、壊れやすいので貧血をはじめ、いろいろな病気を起こします。マラリアがこの赤血球に感染すると赤血球が壊れてしまい、増殖することができません。
サラセミアも病気ですが、2つある遺伝子の内、片方だけがサラセミアの遺伝子である人（ヘテロ）は幼児期にマラリアで死ぬことが無く、自然選択が働くとされています。アフリカのマラリアの流行地の黒人の10％がヘテロのサラセミア遺伝子をヘテロに持ちます。同じ子孫がたくさん北米に連れて来られましたが、その人たちはマラリアの感染の恐れが無いためか、4-5世代経た現在、ヘテロの人は4％程度に下がっているようです。
○マラリアは生体防衛システムが十分対抗できない微生物です。そのために、人為的な工夫がなされています。次回は本題から外れますが、その辺を見ていきましょう。
○もう一つ注目される対マラリア作戦は蚊の撲滅です。日本にも日本脳炎という蚊で媒介される伝染病がありましたが、下水道を整備し、蚊を少なくすることでほぼ制圧することができました。同程度の政策ではジャングルに潜むハマダラカを制圧することはできません。ジャングルを人工的に管理するのは不可能です。
殺虫剤を大量に散布するのでは蚊以外の節足動物も死に絶えてしまいます。また、殺虫剤に対する耐性をもつ蚊が出現します。現在では蚊帳の普及キャンペーンが行われています。蚊帳は目の細かい網で作られた大きな籠（袋）で、部屋の中に広げて吊るし、ベットを覆うことで蚊を防ぐ家具です。日本では蚊帳はもう死語になっていますが、40年ほど前（私が子供の頃）までは夏の必需品でした。
+++ 運び屋を撲滅する +++
蚊の性質を利用して蚊だけを封じ込める方法が考えられています。有力な方法は、遺伝子を操作して人工的な環境下でしか繁殖できないようにしたオスの蚊を大量にジャングルに放せば、天然のオスからメスを奪い、次世代ができないことになります。ここに紹介するのはデング熱対策でターゲットはネッタイシマカですが、うまくいけばマラリアの運び屋ハマダラカにも、そのほかの蚊、昆虫にも応用可能でしょう。
イギリスのベンチャー企業Oxitecはテトラサイクリンという抗生物質を使って自殺遺伝子を組み込む技術を開発しました。タンパク質tTAVはtetOと呼ばれるDNA配列（=発現を促進するプロモータ）に結合して、そこにつながる遺伝子をオンにし、たくさんの遺伝子産物を作ります。tTAVは遺伝子の活性化因子です。tTAVはテトラサイクリンと結合して活性を失います。そこで、tetOの制御下にtTAVの遺伝子を置くと、tTAVタンパク質が発現し、tatOに結合してさらにtTAVタンパク質が生産され、tTAVタンパク質が大量に細胞内に作られてます。蚊の場合は細胞が死んでしまいます。細胞が死ぬメカニズムは小胞体ストレス（いずれ説明するときが来るかも）と考えられています。テトラサイクリンがあるとtTAVタンパク質は機能を失いますので何事もおきません。
この遺伝子を組み込んだ蚊はテトラサイクリンをサプルメントとして餌に加えると蚊は生きていけますが、自然界にはテトラサイクリンが十分に無いために、この遺伝子を持った蚊は死に絶えることになります。むしろ、感染症の治療などで抗生物質テトラサイクリンを与えると蚊にもチャンスを与えることになるやも知れません。
+++ マラリアが増えられない蚊を作る +++
同じようにマラリアが増殖できないようにした蚊を大量に放てば、蚊が置き換えられてマラリアが運ばれなくなります。マラリアが腸の粘膜から脱出するとき、唾液腺に侵入するときに上皮細胞にくっつきます。そのとき、上皮細胞にはマラリアの認識タンパク質が結合するタンパク質=レセプターがあります。そのレセプターに結合し、マラリアが上皮細胞を認識できなくする小さなペプチド(SM1と呼ばれます)が設計されました。その上で、そのペプチドの遺伝子を蚊の消化酵素の遺伝子に組み込んで腸の中で発現させました（Nature, 23, p452-, 2002）。この蚊の体内ではマラリアが腸から唾液腺に移動しにくい、つまり、成熟できないし次の獲物に感染できないので、マラリアの伝播は5分の1に抑えられます。
効果があるのかどうか、実際にテストする必要がありますが、遺伝子組換えした蚊を自然界に放つのは反対論も多く、難しい状況です。完全に撲滅できないのですが、感染症は頻度の問題ですので、マラリアに感染している人の割合が減れば感染症は（すなわちマラリア原虫は）次第に減っていくことになります。
蚊の中でマラリアがどのように増えるのかを分子レベルで調べることで、マラリアが増えることができない蚊を作り出すことができます。例えば、マラリアを攻撃する分子を唾液腺で作る蚊など。マラリアが伝播するためにはマラリア患者の血液を吸って、もう一度、他の人の血を吸う必要があります。もしかしたら、唾液へ移動したマラリアは蚊に吸血本能を刺激するかもしれません。蚊の習性も研究のターゲットです。
+++ 運び屋を使うのはマラリアだけではない +++
蚊やハエを衛生昆虫といいますがたくさんの感染微生物が運ばれます。ハエは糞から細菌を運びます。蚊は吸血を介していろいろなウイルスを運びます。人間の病気で有名なのは日本脳炎、デング熱、黄熱病でしょう。牛や馬でも蚊やダニなどで媒介されるウイルスが知られていて、総称してアルボウイルスと呼ばれていました。
単細胞性の寄生虫（真核生物）もたくさんの種類が昆虫で媒介されます。有名どころはマラリアのほか、リーシュマニア（サシチョウバエ）、眠り病=アフリカ・トリパノソーマ（ツェツェバエ）、バベシア症（貧血）はダニで、イヌのフィラリア、牛のピロプラズマもダニが運びます。いずれも難治性ですが、抗生物質が効くのもあります。
マラリアの研究はこれらの衛生昆虫の研究と一緒になって、お互いに成果を参考にしながら進展しています。
+++ マラリアは自力で細胞に侵入する +++
マラリアは３つのステージで細胞に侵入します（49を参照）。１つ目はスポロゾイト。蚊の吸血で侵入したあと、肝臓細胞に侵入します。２つ目はメロゾイト。肝臓でメロゾイトに変身したあと、赤血球に侵入し、増殖します。最後はオーキネイト。メロゾイトが赤血球とともに蚊の中腸（昆虫の消化器官は前、中、後腸）に入ると、性分化します。受精してザイゴートになりますが、ザイゴートは運動性をもつ細胞オーキネイトとなり、蚊の中腸の上皮細胞に侵入します。そこで増殖してオーシストに変身します。オーシストの中では細胞の増殖とともに減数分裂が起きて、たくさんのスポロゾイトが作られます。オーシストは中腸の外側（体液側）に破れて、中のスポロゾイトが蚊の体液に放出されます。スポロゾイトは唾液腺に泳いで行き、分泌を待ちます。
細菌やウイルスは細胞に結合したあと、細胞が飲み込む作用（ファゴサイトーシス。32を参照）を利用して細胞の中に侵入しました。ところが、マラリアは無理やり細胞に侵入します。スポロゾイト、メロゾイト、オーキネイトは一端に分泌顆粒をもち、細胞への侵入に必要なタンパク質が貯められています。マラリアが細胞膜に結合すると、まず、ミクロネームの顆粒が開口し、中のたんぱく質が赤血球との結合を強化します。次いで、ロプトリー顆粒が開口し、中のたんぱく質が放出されると同時に、マラリアの細胞側にアクチンフィラメント（筋肉繊維のもと）が並んで、先端を押し出します。マラリアは赤血球膜を押し込み、周りの膜を手繰り寄せて足場にし、さらに体を押し込むことで侵入します。
細胞に侵入する能力はいつから備わったものでしょうか。実はマラリアのような原生動物は太古の昔、何重もの細胞侵入、細胞内寄生を経験した進化の道をたどってきました。
+++ 単細胞の真核生物は原始的であるが、驚くほど多様である +++
原生生物（原生動物）とは単細胞の真核生物のことです。しかし、真核生物の中には、細胞性粘菌のように生活史の中で単細胞と多細胞の両方の状態をとるものがいたり、緑藻類のように同じグループの中に単細胞と多細胞の両方の種がいたりします。中学校の教科書に出てきた光合成をする動物、鞭毛虫（藻）であるミドリムシ。淡水性のプランクトンです。SF映画やSF小説などに出てくる不定形で、ゼリーのようなアメーバ。
アフリカでツェツェハエが媒介するねむり病の病原体トリパノソーマや、蚊が媒介するマラリアなど、病気を起こす原生生物を医学では原虫と呼びます。原虫は人間に特有な感染病原体ではなく、種々の動物にも感染し、病気を起こします。
原生動物の細胞は多種多様で、細胞内小器官や細胞外小器官を持つ、持たないで分類されます。小器官には、鞭毛（細胞の外にあり、鞭のような運動器官）、繊毛（細胞の外にあり、刷毛のような運動器官）、ミトコンドリア（細胞の中にあり、酸素呼吸を行い、エネルギー分子を作り出す）、葉緑体（細胞の中にあり、光合成を行い、糖を作り出す）、核（遺伝物質を保管し、必要な遺伝情報のコピーを細胞質のタンパク質合成装置に送る）、偽足（アメーバをイメージしてください。細胞質の一部を伸ばし、運動する）、細胞壁もしくは殻などがあります。鞭毛、葉緑体、ミトコンドリアは共生によりできあがった小器官とされています。
さらに、核が2種類あるもの、細胞が細胞の中に共生した二重構造のものなどがあります。ライフサイクルも多様で、胞子を作るもの、オスとメスがあるもの、無性生殖期と有性生殖期があるもの、ないものがあります。
原生動物に比べると同じ真核細胞でありながら動植物の体を作る細胞は、組織によって多少形は違うものの、その基本構造はシンプルです。原生生物は単細胞として生きるスペシャリストです。また、進化とは1つの種が2つに分かれるといった分岐形のイメージがありますが、原生生物では共生（融合）による多様性の獲得が重要な進化の原動力です。
+++ 細胞内共生による多様化 +++
原生動物の多様性はベースになる単細胞生物が様々な組み合わせで細胞内寄生したためと推測されます。
遺伝子の比較からは、古細菌が好気性細菌を飲み込んで、二重の膜に包まれた細胞小器官、ミトコンドリアとして共生を始めたと考えられます。真核生物の細胞小器官であるリソソームのATPアーゼ（ATPを使って働くイオンのポンプ）は古細菌型で、ミトコンドリアのATPアーゼは真正細菌型であるからです。葉緑体はシアノバクテリアが共生したと考えられています。
そのうえで、真核細胞が真核細胞に細胞内寄生している例もあります。例として、ユーグレナ類が挙げられます。葉緑体を目印に、藻類を分類するために細胞内寄生の複雑さが利用されています。細胞内寄生のそもそもの始まりは捕食かもしれませんし、マラリアのように、内部に入り込んで食べる方法であったかもしれません。進化の初期の原生動物は細胞に侵入する高度な仕組みを備えていました。
+++ マラリアの祖先は藻類？ +++
マラリアはアピコンプレクサ（apicomplexa）という門に属します。鞭毛や繊毛を持たない原生動物で、一端に突き出た構造があるのが特徴です。そこに宿主細胞に侵入するための様々な装置があります。そのひとつにアピコプラスト（apicoplast）という色素体があります。アピコプラストは藻類由来と考えられていますが、アピコンプレクサは光合成を行いません。
ところで、サンゴ礁に漂う小さな緑色の藻類（紅藻類）の遺伝子を調べたところ、一部（光合成に関係しない部分）がapicoplastの遺伝子に、一部が渦鞭毛藻の色素体（ほんの数遺伝子しかもたない）とよく似ていることがわかりました（Nature 451, p959-963, 2008）。アピコンプレクサと渦鞭毛藻の色素体の遺伝子は全く同じ部分がありませんから、今回解析された紅藻類は両者をつなぐミッシング・リンクです。そして、両者は紅藻類を取り込んだところまで進化の道が一緒だったと推測されます。そのころは多細胞生物などいなかったでしょうから、マラリア（アピコンプレクサ）の祖先は藻類だったと考えられます。
さて、マラリアについての話も5回目になりました。今回はちょっとトピックス的にまとめて、マラリアについては最後としましょう。
+++ マラリアゲノムはATリッチ +++
DNAの遺伝暗号はATGCで書かれていることはみなさんご存じと思います。AとTが相補な結合を作り、同じようにGとCがペアです。DNA分子はATの段とGCの段からなる梯子の形をしています。両脇はデオキシリボースという糖とリン酸が交互に結合したポリマーからなっています。梯子はねじれていて、いわゆる二重らせんになっています。
ATとGCのペアはたいていの生物ではほぼ半分ずつになりますが、マラリアでは79.6%がATです。ATリッチと呼びます。ATリッチだとどんなことが起こるのでしょうか。
Atのペアは水素結合が2つなのに対し、GCのペアは3つです。そのため、ATのほうが結合力が弱い。いいかえると、ATの段が外れやすい。水素結合を外すのは熱運動ですから、ATリッチのところは時々、段が外れて、バックボーンが開いたりしています。また、塩基が偏っていると、似たような配列ができやすい。似たような配列だと、水素結合でくっついたときに歯抜けではありますが梯子を作れます。歯抜けの部分を修復酵素が埋めてしまうと、間違いが固定されます。
このような現象は突然変異を引き起こします。一連の遺伝情報が繋ぎかえられる（組み換えられる）ためです。マラリアは組換え突然変異が通常の生物に比べて高頻度で起こります。結果として、姿を変えられるので免疫系の攻撃から逃れやすくなるでしょうか。
+++ マラリアは変温動物か恒温動物か +++
言うまでもないことですが、人間は恒温動物（体温一定）で、蚊は変温動物（体温が気温に伴って上下する）です。タンパク質の働きとしてはこの温度の差はわりと大きく、人間のタンパク質は37℃で最も能力を発揮するようにできています。酵素の至適温度と呼びます。極端な例では火山の温泉や深海の熱水噴出孔に生息する好熱菌で、100℃近い温度が至適温度の生物がもいます。当然のことながら、この生物は通常の温度では生育できません。土壌細菌は至適温度が30℃以下なので、恒温動物の体温では増えにくく、病気をおこすものは稀です。
温度の違いは生物の活動や増殖にとって大きなファクターですが、マラリアに代表される昆虫で媒介される微生物（ウイルス、細菌、原虫）はこのバリアを難なく超えています。その秘訣はまだ解明されてはいません。
+++ マラリアは人が好き（Nature digest 5, No.9, 16-19, 2008） +++
マラリアはヒトに感染しますが、チンパンジーには感染しません。ヒトとチンパンジーのマラリア感染性の違いは、細胞の表面に発現するシアル酸の違いでした。
シアル酸は糖です。細胞表面にあるタンパク質はだいたい、糖の複合ポリマー（糖鎖）をくっつけています。これは細胞の認識に役立っています。糖鎖の先端にはシアル酸が付いています。シアル酸は、ノイラミン酸に様々な小さな官能基が結合した糖の総称です。インフルエンザウイルスも細胞に取りつくとき、最初の足場にしています（32を参照）。
ヒトとチンパンジーのシアル酸の違いはなんでしょうか。チンパンジーはN - グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc） を持ちますが、人にはありません。その代わりにヒト細胞にはN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）という別のシアル酸が豊富にあります。ヒトは Neu5Gc をもたない唯一の霊長類です。
ところで、人間が食べる肉や乳などの動物性食品には大量のNeu5Gc が含まれています。最近の研究から、どうやら、食肉のNeu5Gc が免疫応答を引き起こし、それが、ヒトに固有の関節リウマチや気管支ぜんそく、心疾患、がんといった慢性的炎症を伴うさまざまな疾患を引き起こすという仮説が提唱されています。肉食より菜食のほうがこういった病気の予防に効果的なのは抗原の摂取が少なく、免疫反応が弱くなるため？のようです。
生物学を専攻する前は寄生虫というと目に見える大きさのものをイメージしていました。白いミミズのような生物の標本（やその写真）を見たりしました。この仲間は多細胞生物で、腸や血管の中に生息します。ウイルスや細菌に比べてはるかに複雑です。免疫に対する防御も完璧のようで、マラリアのように手ごわい相手です。日本ではほとんど駆逐されてしまっていて、あまり分子的な研究が進んでいません。
例によって、1つだけ選んで細かく解説することにしましょう。世界ではマラリアの次に患者の多い住血吸虫を取り上げます。
+++ 住血吸虫の一生 +++
住血吸虫症は、河、湖、沼などの淡水で感染します。というのも、淡水中での宿主が巻貝だからです。巻貝の中では無性生殖によて増殖し、スポロシストを介して小さな虫（セルカリア）になり、水中に泳ぎだします。セルカリアは人間の皮膚を食い破って侵入し、血管に入ります。血液を流れながら性成熟して、雌雄がくっついた形で静脈内にくっついて留まります。大きさは1-2cmです。卵を生みますが、その卵が毛細血管を詰まらせて、臓器の障害を起こし、それが病気となります。
住血吸虫は中間宿主である巻貝の種類によって5種類に分けられます。日本では宮入貝を宿主にする日本住血吸虫がいます。日本住血吸虫が好んで寄生する静脈は門脈です。門脈は小腸から肝臓へ向かう静脈です。虫卵は肝臓の毛細血管を詰まらせて下流の肝臓組織が死に、また、虫卵に対する免疫反応が起きて、そのあおりを食らって肝臓組織も破壊を受けます。死んだ部分が修復され、その過程で肝硬変や腹水の貯留など、様々な症状を引き起こします。そのほか、虫卵はいろいろな臓器で結節を作り、その結果、臓器が破壊されます。
虫卵は便に混じって排出され、川に流れ込みます。虫卵が便に移行する過程はよくわかっていません。淡水中に戻った日本住血吸虫は宮入貝に感染し、次の世代に移ります。
+++ 住血吸虫に対する生体防衛 +++
住血吸虫が進入するのは皮膚です。進入後に皮膚が腫れますが、それがすでに防衛反応です。ただ、どのくらい有効なのかは疑問です。さらに血流に乗ると、心臓から肺へと移動します。ここでマクロファージが虫体を排除するようです。この防衛線を突破した虫は心臓から全身へと旅立ち、小腸から肝臓の間の静脈に腰を落ち着けます。
虫卵に対して起こる激しい免疫はおそらく、それまでの虫の旅であちこちの防衛線を刺激してきたためでしょう。虫卵はたくさんの免疫担当細胞、特に、好酸球や好塩基球、マスト細胞などによって取り囲まれて結節（虫卵肉芽腫）となります。結節（肉芽腫）は処理不能な侵入者に対してマクロファージを中心とした免疫細胞が取り囲み、動けなくする防衛策です。結節は臓器を圧迫し、形成する過程で起こる炎症反応で臓器が侵されるので、人体にとってプラスだけとはいえないでしょう。
マラリアのときと同じで、たくさんの抗原に対して免疫応答が起こりますが、急所の一撃はないようです。現在の研究はその急所となる分子、すなわち、ワクチン抗原分子を探索するのが中心となっています。
+++ 日本住血吸虫の撲滅は宮入貝の撲滅か +++
かつて、日本にはたくさんの日本住血吸虫感染患者がいました。虫自体の駆除が困難であったため、宮入貝を駆除することで日本住血吸虫は撲滅さました。1976年以降、新たな患者は報告されていません。
宮入貝は田んぼや沼地、流れの穏やかな川の柔らかな泥の中で生活しています。そこで、宮入貝を駆除するために、農水路をコンクリート製にし、沼を埋め立てました。ついでに、小川や藪も蚊やハエ、ダニなどの衛生昆虫の発生源となりますので、埋め立てる、刈り取って草が生えないようにコンクリートや砂利で覆う、川に蓋をして地下水路に変えました。その結果、里山を構成する水環境が破壊されることとなりました。当然、この行為は自然環境の破壊です。寄生虫が撲滅された現在では、行き過ぎとして自然環境の復活がテーマとなっています。
ただ、糞尿を肥料として使わないようにして、日本住血吸虫をはじめとする寄生虫のライフサイクルを遮断したのは大きな効果を挙げたと考えられます。多くの寄生虫は糞と一緒に卵を排出します。し尿の汲み取り処理システム（かつてはバキュームカーが走り回っていたものでした）を整え、下水道を整備したことで、寄生虫感染症が激減することになりました。
+++ これからの課題 +++
１つは清浄化した環境に湖沼や里山などの衛生昆虫も生息できる環境を復活させた場合、寄生虫感染症が増加しないかという問題。そのためには寄生虫のライフサイクルを遮断する仕組みを社会に組み込む必要があります。ウイルス感染症はワクチンで、細菌細菌はワクチンと抗生物質で押さえ込むことができるでしょう。
2つ目は輸入感染症です。日本住血吸虫は日本だけに生息しているのではなく、東アジア一帯に分布しています。日本人が流行地に旅行したり、外国人が日本に訪問したときに、お土産に感染微生物を持ち込むことがあります。国内医療機関では適切な医療対応を行なう必要があります。もっとも、1つ目の問題が解決していれば、2つ目の問題は旅行者とその周辺の人に限られることになるでしょう。
3つ目は近縁種が変化して、人に病気を起こすようになる可能性はあるかどうか。鶏インフルエンザではこの点が心配されています。
最後に気候の変化。撲滅しにくい寄生虫の場合、運び屋（ベクター）とセットになっています。ベクターが日本の気候では生息できなければ、寄生虫が輸入されても感染（流行）は単発で終わります。しかし、温暖化によって熱帯のベクターまで生息可能になると日本に寄生虫が居ついてしまいます。熱帯（発展途上国）の感染症の問題は他人事とは限りません。
多細胞性の寄生虫は吸虫、条虫、線虫などに分類されます。総称して蠕虫（ぜんちゅう）と呼ばれます。蠕虫が体内に侵入すると好酸球が増加し、蠕虫を包囲し、激しい炎症を起こして蠕虫を殺します。しかし、防御は必ずしも完全ではなく、種によりますが、蠕虫は生きのびます。
ここで、防御に当たる細胞を整理しておきましょう。
+++ 免疫担当細胞 +++
免疫細胞には、自然免疫にかかわるものと獲得免疫にかかわるものがあります。
獲得免疫系を構成する細胞は抗体を産生するB細胞とT 細胞です（39を参照）。T 細胞とは、細胞傷害性を持つT 細胞と、免疫反応を制御するヘルパーT 細胞です。獲得免疫系は高度に抗原に特異的なレセプターを持ち、自然免疫の持つ防衛能力を動員して敵をやっつけます。
一方、自然免疫系を構成する細胞は、ナチュラルキラー（NK）細胞、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球など）、肥満細胞、単球/ マクロファージ、樹状細胞があります。それぞれが病原体（ウイルス、細菌、寄生虫）に特徴的な分子を認識するレセプター（TLR、NLR。２１、22、33を参照）や獲得免疫から発する指令タンパク質（サイトカインやケモカイン、抗体）を認識するレセプターを持っていて、出会い頭に直接攻撃もしますし、獲得免疫の指令に基づいて効果的にも病原体を攻撃します。
+++ 顆粒球 +++
人間の血液中の白血球の50-70％は顆粒球といわれるものです。顆粒球はギムザ染色したとき染色される分泌顆粒によって3種類に分けられます。染色されない顆粒をもつ好中球が大部分で、酸性色素（エオシン）で染まる分泌顆粒を持つ好酸球、塩基性色素で染まる分泌顆粒をもつ好塩基球に分けられます。
好中球は何度も登場しましたが、細菌などの異物を取込んで処理する貪食能があります。取込まれた異物は顆粒中に含まれる酵素や活性酸素により消化、殺菌されます。また、緊急には顆粒の中身を放出して周りの細菌や異物（自分の組織も含めて）を破壊します。
好酸球は顆粒から塩基性タンパク質（これがエオシンで染まります）や酵素を含む分泌顆粒を持っています。顆粒の中身を放出して寄生虫やその虫卵を傷害したり、喘息や薬物アレルギーなどのアレルギー反応を引き起こします。
好塩基球はその顆粒中にアレルギー反応の原因となるヒスタミン、ロイコトリエン、ヘパリンなどを含む分泌顆粒を含んでいます。中にあるアミン類が塩基性色素で染まります。好塩基球の表面にある免疫グロブリンEに抗原が結合すると顆粒中からヒスタミンなどが放出されて即時型のアレルギー反応を引き起こします。
+++ 幼虫移行 +++
住血吸虫は皮膚を食い破って体内に侵入した後、血流に乗って全身に散らばります。蠕虫は細胞のバリアを食い破ってしまうので、かなり強力な壁を作らないと殺すことができません。口から感染する回虫（トキソカラ症）は腸で孵化し、幼虫になると、腸壁を食い破って血流に入り、全身に散らばります。腸からは肝臓に門脈が伸びて吸収した栄養を届けていますから、肝臓が最も多い寄生臓器です。そこから幼虫は動き回り、気道から再度腸へ移行した後、卵を産みます。幼虫が体の中を移動している間、好酸球を中心とした免疫細胞が取り囲み、硬い細胞の壁（結節）を作ります。皮膚を移動するときは外から移動経路が赤くミミズ腫れの様になって見えます（ドロレス顎口虫など）。幼虫の後を追うように結節ができ、臓器が損なわれていきます。
幼虫に反応して、好酸球が増え、肥満細胞が粘膜に移行し、免疫グロブリンEが大量に生産されます。この反応を制御するT細胞のサブタイプにちなんで、Th2（T helper 2）タイプの反応と呼びます。Th2反応はアレルギー性疾患のときも起こります。幼虫が生き延びている間、この反応が過剰なまでに起こります。
ちなみに、回虫はニワトリや牛のレバ刺しなどから感染します。また、イヌや猫が砂場にした糞から感染するとも疑われています。
+++ 清潔主義は免疫系を狂わせる +++
自然界で人間を悩ます様々な生物が取り除かれました。清潔主義、衛生主義とでもいいましょうか、一つの宗教・イデオロギーのように社会に浸透しています。様々な感染微生物や昆虫と共存してきた人類ですが、病気を起こす少数の微生物を排除するために、この200年ほどで生活圏から微生物や昆虫を排除してきました。共存に不可欠であった免疫系が空回りして、逆にコントロールを失うアレルギーなどが病気として起きています。
寄生虫は日本の生活の中からすっかり姿を消してしまいました。それは人間に限らずサルの社会でも同じです。そのために、サルも花粉症に悩まされるという現象が起きています。花粉症やアトピー性皮膚炎などのアレルギーは免疫系の過剰反応です。寄生虫に感染していると、寄生虫は宿主の免疫反応を抑えるために、アレルギーも抑えられる。ということで、アレルギー症の方は寄生虫を服用することを勧める先生もいます。もちろん体内移行する寄生虫ではなく、腸管内でしか寄生しない寄生虫です。こいつらは栄養分を横取りしてくれますからダイエットもできる！
もっとも、寄生虫の増えすぎをコントロールできませんし、寄生虫をお腹に飼っている人は寄生虫の卵を撒き散らすわけです。安全な寄生虫が開発されるまで待ったほうがよいでしょう。
○ 寄生虫の話も今回でおしまいです。生体防衛とは直接関係のない2つの寄生虫の話題を紹介しましょう。
+++ 人類はベーリング海峡（陸橋）は渡っていないとする説 +++
鉤虫は腸管に食いついて吸血する寄生虫です。感染ルートは口や皮膚で、食べ物や水と一緒に幼虫を飲み込むか、土壌に潜む幼虫が皮膚を食い破って体内に侵入します。体内を循環したあと、肺からいったん外へ出ます。痰や粘液に混じり、咳をしたとき口に達し、飲み込まれます。腸壁に食いついて成熟し、メスは腸で成熟して卵を産みます。便と一緒に排泄された卵は土壌で孵化して幼虫になります。鉤虫が感染するためには土壌の温度があまり低くないことが重要です。
紹介する論文で取り扱っている鉤虫（Ancylostoma duodenale、Necator americanus）は土壌の温度が22℃以下では活動することができず、感染が維持できません。これまで南米アメリカ大陸で見つかる鉤虫はヨーロッパ人が旧大陸から持ち込んだものと考えらていました。ところが、アフリカ原産のこれらの鉤虫が約3,500年前の南米インディオのミイラから検出されました（Cadernos de Sa?de P?blica / Reports in Public Health (Brasil), 1988, 2, pp226-233）。つまり、鉤虫はそれ以前に移住してきた人間によって持ち込まれたと考えられます。アメリカ大陸の原住民が氷河期に徒歩でベーリング海峡を横断したモンゴロイドだとすると、鉤虫は一緒には移住できないことになります。
すると、厳寒のベーリング海峡をこえてアメリカ大陸まで一世代以内に移動した（土壌温度22℃はかなり低緯度地方です）のでしょうか。それとも、温暖な太平洋の大海原を渡り、南米へ移動したモンゴロイド集団があったのでしょうか。いずれにしても古代人の航海技術は侮れません。
+++ 自然界の動物は寄生虫だらけ？ +++
カルフォルニアの3つの河口の生態系を調べ、生態系を構成する動物の重量を調べた仕事（Nature, 454, p515, 2008）が報告されました。199種の動物について18000個体あまりをサンプリングし、150種の寄生虫を見つけました。それぞれの重さを調べ、生態系での総重量を推計したところ、動物の重量のうちの0.2、0.9、1.2%が寄生虫でした。河口の生態系では捕食者のトップは鳥です。その鳥の重量より寄生虫の重量のほうが大きい。種別に見ると、魚や巻貝、カニなどはたくさんの寄生虫を体内に抱えていて、そのために生殖不能状態になっている個体が多く見られました。
今までは生態系の個体数を決めるのは食物連鎖で、食う、食われるの関係が生物の個体数を調節していると考えられてきました。今回の研究から寄生虫も生物の個体数を制御していることが予想されました。それにしても、自然界の動物（無脊椎動物）は寄生虫をたくさん養っている（？）のですね。
印象的だったのは鳥の寄生虫が非常に少なかったことです。無脊椎動物の免疫系の機能と、脊椎動物、特に恒温動物の高度な獲得免疫機能の差が反映されていると推察しました。
○ 上の記事で、寄生虫は生殖状態を左右することが記されてました。そこで、思い及んだのがボルバキアです。細胞内寄生細菌の話を2つ。
+++ ボルバキアは宿主の性を操作する +++
ボルバキア属は昆虫の細胞内（細胞質）に生息するバクテリアです。全昆虫種のおよそ70%がボルバキアに感染しているという調査報告もあります。
ボルバキアは卵の細胞質に入り込み、卵を介して母親からその子孫に伝えられます。これがボルバキアの感染方法です。すなわち、増え方です。ボルバキアは細胞質をほとんどもたない精子には入ることができないため、父親から次の世代に伝えられることはありません。驚くことに、ボルバキアは、オス殺し、性転換、細胞質不和合などのさまざまな生殖異常を引きおこしてオスを殺し、感染メスを増やす仕組みを持っています。すなわち、宿主の性を操作するという戦略で子孫を増やしています。
+++ 細胞内に寄生する細菌 +++
特別な植物の利用や環境への適応といった昆虫の性質は、昆虫自身の性質、すなわち、昆虫の遺伝子に書き込まれた情報に基づいていると考えるのが常識的です。ところが、アブラムシの偏食は、体内に存在する共生細菌によって決まっていました。アブラムシはブフネラという共生細菌を必ず保有しており、必須アミノ酸などの供給をうけています。昆虫には腸内細菌などの細胞外寄生バクテリアも利用していますが（シロアリのセルロース分解菌が有名）、細胞内寄生バクテリアも利用するところがわれわれ脊椎動物と違うようです。
+++ 寄生生物と宿主の関係は相利共生へと発展する +++
ロベルト・コッホ以来、感染症の病態は主に病原体に原因があると理解されてきました。急性で致死性の感染症の場合はそれでよかったのですが、現在のように、エイズや結核などの慢性の感染症が問題となると、慢性の感染症は病原体のみならず、宿主側の免疫に依存して発病することが解ってきました。C型肝炎ウィルスやエイズウイルスは感染者の体内で小さな変異を繰り返し、免疫系から逃れます。最近の成果では、免疫系からの逃避や競争という受動的な方法のみならず、ウイルスがむしろ免疫系に積極的に働きかけ、共生関係を創り出す生き残り戦略があることも分かってきました。ある種のヘルペスウイルスは体内に残りますが、その間、持続的にインターフェロンを誘導することで細胞内寄生性細菌の感染から宿主を守ります。
病原微生物の例に見られるように、体内での相利共生は、寄生生物と宿主の間の巧妙な関係によって成り立っています。出会いの初めは一方がもう一方を利用するという関係、偏利共生関係です。宿主は寄生生物によって被害を受けます。しかし、偏利共生は、お互いの適応戦略、言い換えると、攻防の果てに相利共生へと進化します。遺伝子の塩基配列を利用した分子系統樹による種分化の研究によりこの仮説に有利な証拠が集まってきました。偏利共生から相利共生へと双方が進化する過程で、寄生生物の宿主に対する有害な影響は少なくなります。それに応じて、宿主の寄生者に対する攻撃も和らぎます。
○微生物に対する防衛反応（免疫）については前回で一応の区切りとします。インフルエンザウイルス、大腸菌、マラリア、住血吸虫と、だんだん複雑になるにつれて微生物側の対策も高度になるために、防衛反応も難しくなります。しかし、病原微生物が侵入してくると体のどこかが破壊され、それが引き金になって防衛隊が組織されます。最初は単純な応答（自然免疫）ですが、破壊の原因となった微生物に対する特殊部隊（獲得免疫）が編成され、効果的に撲滅作戦が執られます。
体のどこかが破壊されると、そこは傷になります。次は傷に対する防衛反応をまとめましょう。
+++ 傷 +++
傷は物理的な力で皮膚などが破壊されることです。包丁の切り傷や転んだときの擦り傷は読者の方も経験があるかと思います。そのほか、衝撃、熱、化学薬品、凍結（凍傷）、動物にかまれたりすることなど、様々な原因で傷ができます。傷ができると体液が失われ、また、感染微生物が侵入するために生体にとって危険な状態です。
傷の種類や状態は傷の原因によっても異なります。生体の側から見ると、まず、傷を作った原因を除去することが行われます。ナイフやとげなどの刺し傷ならば注意すればよいでしょう。危害を与えるものがあれば逃げることになります。また、化学薬品ならば洗ったりします。次に応急処置が行われますが、その後、傷の深さによって修復可能な場合とそうでない場合では予後が異なります。修復不能な極端な傷は放射線による傷で、難治性の潰瘍になります。修復に必要な細胞が死んでしまうからです。
傷は専門的には創傷といいます。
+++ 皮膚の構造 +++
傷について説明する前に皮膚の構造を説明しなければなりません。皮膚は表面から順番に表皮、真皮、皮下組織の３つの層に分かれています。
皮膚の一番外側は角質層と呼ばれてます。薄い皮で、角質細胞が生み出される表皮の最下層の基底層までを表皮と呼びます。角質層の上を皮脂とが被っていて、弱酸性を保っています。表皮の下に メラノサイト（色素細胞）があって、紫外線に対する防護機能を持ちます。基底層に角質細胞の元になる細胞（幹細胞）があり、細胞分裂をします。古い細胞は徐々に外側に移動し、形を変え最後には蛋白質からできた硬い角質細胞、角質層となります。平均４週間で上の層から剥がれて垢、フケになります。
真皮は表皮を下から支え、水分を多く含む結合組織です。主要タンパク質はコラーゲンとエラスチンです。繊維状のコラーゲンをエラスチンがところどころで架橋した網目（細胞間マトリックス）を作っています。毛細血管が栄養を供給し、神経末端が表皮下部まで伸びて寒暖や物理的な刺激を感知します。結合組織内の主な細胞は線維芽細胞で、マクロファージ、肥満細胞が散らばっています。汗腺は汗を排泄して主に体温調整を行います。脂腺は毛穴に開口して、皮脂を分泌します。体毛の毛根は真皮の下部にあり、周期的に毛を生やします。
皮膚の最下層が皮下組織で、皮膚と筋肉や骨との間に位置します。外力が加わった際その衝撃を和らげるためのクッションの役目をしており、結合組織の中に脂肪細胞が満たして皮下脂肪を形成しています。
+++ 創傷治癒 +++
単純な切り傷の場合を例に、治癒過程を整理しましょう。
１．凝固止血期 体液（血液）が失われるのを防ぐために、傷の周辺の血管が一時的に収縮します。血液中の血小板が破壊された組織から放出される化学物質により活性化し、凝血を誘導します。また、サイトカインを放出して、免疫細胞などを呼び寄せます。
２．炎症期 血小板から放出されたサイトカイン（危険信号）は顆粒球、マクロファージなどの細胞を呼び寄せます。そのために一時的に収縮した血管は緩んで、免疫細胞を通しやすくなります。血管から赤血球も漏れ出し、傷の周りが腫れて赤く見えます。免疫担当細胞は侵入してきた微生物を処理します。
３．増殖期 体液の漏れの心配がなくなり、侵入してきた微生物を退治すると、顆粒球の役割は終わりです。傷の修復のためにマクロファージや繊維芽細胞が集まってきて、大量のコラーゲンやエラスチンなどの細胞間マトリックスのタンパク質を作ります。必要なら新たな血管が作られます。
４．成熟期 細胞間マトリックスの中に正常組織の細胞が移動してきて、ランダムに作られていた結合組織を作り変え、整えます。大規模な傷、広範囲の損傷の場合は整地しきれずに、瘢痕、ケロイドが残ることがあります。
次回から創傷治癒過程のポイントを分子的に見ていきましょう。
○傷が治るまでに、多くの細胞が活躍します。細胞には目がありませんから、傷の存在は「におい」で感知して集まってきます。「におい」とは分子で、多くはサイトカインやケモカインなどのタンパク質です。
+++ 細胞が移動するためのガイド分子がある +++
細胞が成長して、もしくは集まって構造体を作るときは、自分の位置を知っているはずです。位置情報は細胞と細胞のコミュニケーションか、周りの液体に溶け込んだ情報分子との接触によって得られます。細胞には目や耳のように物理的な波動を感知する仕組みはありません。
血液が流れる血管はいろいろな細胞から作られますが、一番単純な毛細血管は血管内皮細胞からできています。血管内皮細胞は上皮様シートを作り、管状に伸びて、その中を血液細胞が通ります。血管内皮細胞は血管内皮細胞としか結合しません。血管が伸びるときは、血管誘導因子（タンパク質です）に反応し、その因子がやってくる方向へ細胞分裂をしながら伸びていきます。血管内皮細胞が分裂するには特別な内皮細胞増殖因子（やはりタンパク質です）が必要です。血管を必要としている組織、例えば、傷口を塞いだばかりの組織は血管を誘引するタンパク質因子を多種類、分泌して自分の位置を近くの毛細血管に知らせます。生物体が発生の途上にあるときは、たくさんの因子が血管を新しくできた組織に誘導します。
血管内皮細胞のシートは栄養分や酸素を通し、周りの組織に提供します。ときどき、シートを破って白血球が通り抜けます。白血球は全身をパトロールして、不穏分子（細菌やウイルス、がん細胞など）を見張ります。そこで、血管内皮細胞のシートを通り抜けるためのパスポート分子（タンパク質です）を細胞表面に提示して、血管内皮細胞に申請します。不穏分子の侵入があると、その部分には白血球が大量に集まってきます。炎症と呼ばれます。熱を帯びて赤く腫れます。例として、蜂や蚊に刺されたところや、擦り傷を思い浮かべてください。その付近の毛細血管はたくさんの白血球が通り抜け、また、白血球を呼び寄せるために血管内皮細胞のシートは緩んでいます。白血球は集合をかけるケモカイン（タンパク質です）によって呼び寄せられます。
血管内皮細胞の組織側（外側）は細胞間マトリックスと呼ばれる糖とタンパク質の巨大な複合体が覆います。基底膜と呼ばれます。太い血管では基底膜の外側に平滑筋細胞がくっつきます。基底膜は内皮細胞が分泌し、毛細血管があるという位置情報になっています。実際には基底膜の中にある特別なシグナル分子（糖タンパク質です）がその役割を担っています。
○今までの話を踏まえた一般的な解説でした。次は傷に対する最初の応答である血液凝固による止血にどのような分子が係っているのかを細かく見てみましょう。
+++ 止血 +++
傷が血管に達すると、出血が起きます。破壊された血管から漏れ出した血液成分のうち、第VII因子（血液凝固に関与する因子は番号がつけられています）は血管の外の細胞（血管内皮細胞以外）に発現する組織因子と呼ばれるタンパク質に結合して活性化します。これを契機に血液凝固反応がスタートし、最終的にフィブリン網が形成され、血液細胞を巻き込んだタンパク質の塊ができます。
血小板は血管の外の細胞（血管内皮細胞以外）に発現するvWFと呼ばれるタンパク質に結合して活性化します。血小板が集まって固まることで血栓ができ、血管の小さな穴は塞がれます。
全体の反応はたくさんのタンパク質が関わり、結構複雑です。血液凝固因子もI〜XIIIまで12種類（VIは欠番）もあります。たくさんの因子が関わることで、連鎖反応（カスケード）を起こし、素早い応答が起こります。タンパク質の大きさはナノメーターサイズ。それに対して、細胞サイズ（ミクロンサイズ＝マイクロメーターサイズ）の小さな傷の大きさは数十億倍もあります（1000×1000×1000）。通常の切り傷は細胞の数百万倍の大きさになりますから、動員されるタンパク質の数は膨大です。傷をふさぐにはそれだけの数の化学反応を短時間に起こす必要があります。動物は多段階の反応を用意し、傷に反応しておこる化学反応が次の反応をネズミ算式に増やす仕組みを採っています。
血液凝固反応はプロテアーゼ（=タンパク質分解酵素）が中心です。活性化した血液凝固因子は次の凝固因子の蓋を切り離すことで活性化します。最終段階はプロトロンビン（II。プロは前駆体の意味。蓋付き）は蓋を切り離されてトロンビンに活性化し、フィブリノーゲン（I。ノーゲンは前駆体の意味。蓋付き）の蓋を切り落として活性化繊維であるフィブリンに変えます。フィブリンは固まってプリン状の塊になります。
+++ 現代人は止血能力が余っている +++
現代では成人病として動脈硬化が問題視されます。動脈硬化とは血管内の小さな傷にできた炎症反応です。この病巣が壊れると、血液凝固が引き起こされて血栓ができ、血管がふさがれます（心筋梗塞、脳梗塞など）。また、体のどこかでできた小さな血栓が狭くなった動脈硬化部位に詰まることでも梗塞が引き起こされます。
日常生活でさまざまな原因による創傷の危機にさらされていた先祖と異なり、現代人は出血の危機の少ない世界で長寿を謳歌しています。このような生活の変化はごく最近になってから起こったわけですから、傷の絶えない環境で進化してきた血液凝固系は能力が有り余っていると考えたほうがよさそうです。現代医学では、増加する血栓性疾患に対抗するために、たくさんの抗凝固薬が開発され、使われています。
血液は血管の中ではさらさらと流れ、損傷部位では速やかに凝固して止血することが本来の役割。コマーシャルで耳にする血液どろどろ状態は、内的原因で血栓形成反応が起きやすい状態をいうのでしょうか。
○生物は傷があることをどうやって知るのでしょうか。
高等動物としての傷の認識は神経により信号が脳に送られて、そこで痛みとして感知されます。視覚により傷の場所や程度を知ることができるでしょう。人間の一般的な傷の認識方法です。でも、そこに皮膚の変化がないと、傷とは認識されないのでしょうか。痛みがあれば、なんらかの傷があると考えて医者にかかります。
他人の痛みは感じることができませんから、他人の傷は視覚による認識しかありません。心の傷はいかに大きくとも傷として軽視される。視覚中心の感覚は認識を大きく偏らせている可能性があります。
体の細胞は神経による知覚とは独立に傷に反応して動き始めます。今回はその話です。
+++ 傷がなくとも血液凝固が起きる（内因性血液凝固） +++
痛風の原因物質である尿酸結晶、細菌の外膜にあるエンドトキシン、シリカ（砂粒）やアスベスト（石綿）などは表面が電気的に陰性です。尿酸は体の中の濃度が高くなると関節などに結晶として現れます。尿酸は核酸から作られますので、DNAを多く含む食べ物（肉、白子など）は痛風の原因となります。エンドトキシンは細菌の感染が原因です。シリカ、アスベストは粘膜に付着することがあります。これらの認識はハーゲマン因子（血液凝固因子XII）です。
ハーゲマン因子が物体の表面にくっつくと、カリクレインやトロンボプラスチン（血液凝固因子XI）というタンパク質分解酵素を活性化します。両者とも血液中ではキニノーゲンとくっついていて、直ちにキニノーゲンを切断してブラジキニンを切り出します。ブラジキニンは血管拡張作用をもっていて、血圧を下げます。また、C繊維（７を参照）のレセプターに結合して「焼付くような」痛み神経シグナルを発生させます。トロンボプラスチンはそのほかに血液凝固パスウェイにスイッチを入れます。
内因性の血液凝固は、このほかに、活性化した血管内皮細胞に発現した組織因子が原因となる場合があります。播種性血管内凝固症候群（DIC）と呼ばれる病気で、サイトカイン・ストーム（エボラウイルスの例は47を参照）、エンドトキシンショックなどの全身性の反応の結果です。全身で大量に作られた血栓が毛細血管を詰まらせ、多臓器不全により死の危険があります。
+++ 切られることで活性化する +++
血液が固まる時にたくさんのプロテアーゼが働いて、たくさんのタンパク質を分解するという話をしました。大量に作られるトロンビン（血液凝固因子II）はフィブリノーゲンを切断してフィブリン繊維（ゲル）に変えるだけでなく、生理活性も担っています。
トロンビンに対するレセプターを持つ細胞は血小板、血管内皮細胞、血管平滑筋です。これらの細胞はトロンビンが作用すると止血反応やそのあとの創傷治癒にかかわるタンパク質群を合成するほか、さまざまな伝令分子（ケモカイン、サイトカイン、低分子の伝令分子）を放出します。また、好中球や単球などの免疫担当細胞もトロンビンによって活性化します。
トロンビンのレセプターは一風変わっていて、結合するというより、トロンビンによって切断されることで活性化します。そのために、プロテアーゼ活性化受容体（protease activated receptor, PAR）と呼ばれます。PARには4種類あり、1，3，4はトロンビンで活性化します。PAR2はトロンビン以外のタンパク質分解酵素で活性化します。PAR2は消化器などの血液・循環器以外でも発現していて、そちらでの機能が注目されています。
+++ 伝令分子 +++
血液凝固の結果、さまざまな物質が血液中に放出されました。上の文章にあるように、大まかにケモカイン、サイトカイン、低分子の伝令分子に分けられます（26を参照）。
低分子の伝令分子にはブラジキニンのようなペプチド、プロスタグランジン、ロイコトリエンのような脂質由来物質、セロトニン、ヒスタミンのような神経伝達物質、ADP、アデノシンのような核酸があります。低分子とは分子が小さいことで、分子量1000位が境になります。一番小さいのは一酸化窒素（NO）、分子量32と思います。一酸化窒素はニトログリセリン、バイアグラの薬効を司る伝令物質です。
ケモカイン、サイトカインはタンパク質（高分子）であり、遺伝子にコードされます。ケモカインは共通の構造を持つ一群のタンパク質で、もっぱら細胞を呼び寄せる作用（走化性）があります。特徴的なアミノ酸配列からCXC、CCシリーズで呼ばれます。サイトカインは100近くのメンバーがあり、様々な細分類が提案されています。機能面から、起炎症性サイトカイン、炎症性サイトカイン（23を参照）、増殖因子、分化因子、造血因子、生産する細胞からリンホカイン、モノカイン、Th1サイトカイン（43を参照）、Th2サイトカイン（55を参照）など。
細胞が生産する場合、ケモカイン、サイトカインは遺伝子のスイッチが入り、mRNA合成からタンパク質合成、分泌が必要ですので、反応するまで最短で3-4時間かかります。特殊な例はマトリックス結合サイトカインで、あらかじめ細胞間マトリックス（26，57、58を参照）に不活性状態で仕込まれています。血液凝固反応や細胞の移動に伴うタンパク質分解酵素の活動で、細胞間マトリックスが壊されると遊離してきて、細胞に結合して、細胞を活性化します。
一方、低分子の伝令物質は酵素反応ですから、数秒からせいぜい1時間で応答します。伝達距離は短いことが多く、分解酵素が準備されています。いつまでも伝令分子が残っていると不都合です。
目印として特定の細胞に、特定の条件下で発現する膜タンパク質も伝令物質と言えるでしょう。 インテグリンが代表的ですが、伝令物質を感知するレセプター（受容体）もその仲間に入れてもよいかもしれません。
○伝令分子（サイトカイン）は私の専門ですので、書き始めるときりがありません。そしてどうも羅列的になってしまって、専門外の方には退屈でしょう。代表的な分子を逐一説明すべきかもしれませんが、具体例とともに説明したほうが分かりやすいので、今までのように、その時その時で説明します。
○出血も止まりました。次は破壊された組織の修復です。その前に、侵入した微生物を退治する必要があります。
+++ 炎症反応 +++
血液凝固の時に放出された伝令物質に反応して、たくさんの白血球が傷のところにやってきます。傷の付近の血管（血管内皮細胞）は目印の分子を発現して、白血球を捉え、足場を提供します。
最初に出現するのは好中球（23、55を参照）です。血管から傷まで移動する間に、細胞間マトリックスをタンパク質分解酵素で壊しながら進みます。おもに活性酸素を放出して周りの分子を破壊し、また、細菌を食べて消化します。処理しきれないほど細菌が増えると、自爆して体内の消化酵素などを吐き出します。集まってきた好中球はアポトーシス（自殺。38を参照）を起こし、一生を終えます。活動していている間に好中球は1ダースもの種類のサイトカインやケモカインを分泌して、周りの皮膚の細胞を活性化し、好中球や食細胞（マクロファージや単球）を呼び寄せます。
固化したフィブリンゲルも取り除く必要があります。皮膚の外側にあふれたフィブリンゲルは瘡蓋（かさぶた）として物理的に離れます。体内に残ったフィブリン繊維はプラスミンと呼ばれるタンパク質分解酵素によって分解されます。プラスミンはハーゲマン因子などによって活性化されたプロテアーゼ（59を参照）によってプラスミノーゲンから切り出されます。
好中球の次に出現するのは食細胞です。食細胞はTLRタンパク質（21，22を参照）で細菌を探り、好中球の死骸を食べ、1ダース以上もの種類のケモカインやサイトカインを分泌します。ケモカインは好中球や仲間の細胞を呼び寄せます。好中球と同様、たくさんの酵素も分泌して細胞間マトリックスを破壊します。
食細胞はその名の通り、周りにある細胞を手当たりしだい（レセプターに触れたものは全て）食べます。たとえば、死につつある細胞はEat meシグナル（38，45を参照）を出しますが、食細胞はそのレセプターを持っていますので、死につつある細胞を食べて消化します。補体（24を参照）が結合した物体、抗体が結合した物体は、それぞれ、補体 レセプターと抗体レセプターで認識されて食べられます。その他にも、糖鎖に対するレセプター、スカベンジャーレセプター（酸化されたりアセチル化されたLDLを認識する。一般的にはマイナスイオンを持つ高分子を認識する。）が研究されています。
食細胞は必要があれば、ほぼ同時にやってきたメモリーリンパ球（39を参照）に抗原の情報を提示します。リンパ球の働きについてはすでに説明しました。残った細菌などの息の根を止めます。
狭い中にたくさんの白血球が集まるので、その部分が腫れます。また、白血球が通りやすいように血管壁も緩くなりますので、赤血球も漏れやすく、赤くなります。たくさんのエネルギーが消費されるために熱を帯びます。この現象を炎症と呼びます。
+++ 細胞間マトリックスの断片も伝令物質 +++
好中球やマクロファージによって分泌されたタンパク質分解酵素群（マトリックスメタロプロテアーゼ、MMP）は細胞間マトリックスであるヒアルロン酸、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンを切断します。細胞間マトリックスは細胞組織を構築する足場です。そういえば、この物質は老化防止薬として宣伝されています。体にはグラム単位で含まれていますので、塗り薬として補給するのなら数グラム、飲み薬としては数百グラム（でも胃腸で消化されますが）は補給すべきでしょう。閑話休題。これらの分解産物（オリゴ糖やペプチド）も伝令物質として働きます。食細胞はこれらの物質もせっせと片付けます。
細胞間マトリックスにはFGF（繊維芽細胞増殖因子）やEGF（上皮細胞増殖因子）、TGF-β（腫瘍増殖因子。ただし、発見当時の活性からのネーミングです）が仕込まれており、細胞間マトリックスが分解されると、これらの増殖因子が切り出されてきます。当然、周囲の細胞の増殖を活発にします。
+++ 壊れた細胞からも伝令物質 +++
細胞が死ぬことによって細胞内にあるタンパク質も外に出てきます。その中でも伝令物質としてよく研究されているのがヒートショック・タンパク質やHMGタンパク質です。
+++ 消火活動 +++
処理すべき微生物や細胞の死骸がなくなると、新たに伝令物質が生産されなくなりますので、炎症を活発にするシグナルが出なくなります。好中球もアポトーシス（自殺）するときに脂溶性の伝令物質（リゾルビン、リポキシン、プロテクチンなど）を出して炎症を抑えます。アポトーシスする好中球が活発な好中球に比べて多くなると、炎症は終焉に向かいます。
また、ごみ処理を行った（腹いっぱいになった？）マクロファージが増えてくると、終結シグナルが優勢になってきます。終結シグナルはTGF-βやIL-10というサイトカイン、分泌型白血球タンパク質分解酵素阻害因子（Secretory Leukocyte Protease Inhibitor, SLPI）というタンパク質分解酵素の阻害タンパク質です。サイトカインは周りの細胞に働きかけて伝令物質の分泌を抑えます。タンパク質分解酵素の阻害タンパク質は 分解酵素の働きを抑えて、分解産物による伝令を停止します。
ただ終わるだけでなく、次の反応へのバトンタッチが必要です。このころからケラチノサイト増殖因子や繊維芽細胞増殖因子、上皮細胞増殖因子などの細胞増殖因子の活躍が優勢になってきます。
○小さな傷の炎症は2日間ほどの反応です。紹介した伝令物質は一部だけで、全部を説明するのは筆者の力量も不足しますし、この小文で必要かどうか迷うところです。たくさんの伝令物質や細胞が登場しましたが、大部分は前にも登場しています。
○傷ができた後、血液凝固反応、炎症反応によってたくさんの伝令物質が生産され、それが主に免疫担当細胞を呼び寄せました。また、傷の付近の皮膚を構成する細胞群に働きかけ、特に、神経に働いて痛みを生じました。伝令物質を生産する引き金となる物質を危険信号（Danger signals、38，39を参照）、もしくはダメージ関連分子パターン（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）と呼びます。その中で、微生物由来の物質を病原体関連分子パターン（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs）と呼びます。日本語はこれで確定しているかは不明です。
+++ PAMPs +++
PAMPsは今までに何度か出てきました。ただ、PAMPsとして紹介したことはありません。PAMPsを検知するレセプターの代表例はTLRです（22を参照）。PAMPsには細菌の体を構成する基本分子、リポポリサッカライド、フラジェリン、リポタイコ酸、リポプロテインなどがあります。これらの分子は細菌にとって基本的な分子ですから、おいそれと形を変えることができません。また、ウイルスでは二重鎖RNA、細胞のマークが付いていないRNA、異常な場所にあるRNA（38を参照）がPAMPsです。PAMPsを認識するレセプターはTLR、NLR（最近はRLRも仲間に入った？）ですが、概念としては逆に、生体がレセプターを準備している（遺伝子として維持している）微生物関連の分子とも定義されます。
+++ DAMPs +++
PAMPsは外からやってくる敵の特徴的な分子でした。ところが、同じように生体内の分子にも伝令信号を発するレセプターがあることがわかってきました。生体内の分子も危険なのか？そう、普段は細胞の中にあるはずの分子が、細胞の外にあることが問題なのです。細胞が壊れたこと、なんらかの傷があることを意味します。これらの分子をDanger signalsと定義されました。
Danger signalsには細胞間マトリックスの分解産物、ヒートショックタンパク質（60を参照）、インターフェロン（41を参照）やβデフェンシン（10，11を参照）、HMGB1タンパク質や尿酸結晶があります。細胞質や核内に存在するタンパク質で、細胞外の酸化的な環境に出たために変性状態にあります。いずれも健康な状態では細胞の外にない分子で、かつ、これらの分子は免疫担当細胞、マクロファージや樹状細胞を活性化します。Danger signalsはそれぞれの担当レセプターで検知されますが、そのうちの一部はTLRです。
というわけで、PAMPs（外来）＋Danger signals（内因）＝DAMPsとなった次第です。内と外ですが、共通の担当レセプターで感知されることもあり、生物進化の過程で生体防御機構として様々な検出器が組み込まれ、免疫反応に組み込まれたと想像されます。
○少しだけ、DAMPsの例をあげておきましょう。
+++ HMGB1タンパク質 +++
普段は核内にあるタンパク質ですが、細胞が死んで壊れると、当然のことながら細胞外に出てきます。核内ではDNAを束ねる構造タンパク質です。細胞死が起こると、大量に体液中に出てきて、炎症の伝令物質として働きます。特に、エンドトキシン・ショックなどの急性炎症反応においては致死性因子として働きます。HMGB1タンパク質を検知するレセプターはRAGE（receptor for advanced glycation endoproducts）タンパク質です。
ところで、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、SLE）という厄介な自己免疫病があります。患者の多くは若い女性で、DNAに対する免疫反応を起こすのが特徴です。DNAは遺伝物質であるので、当然、全身の細胞にあり、全身性に炎症反応が起こります。なぜ、DNAに対して反応が起こるのか。HMGB1はDNA結合タンパク質で、破壊された細胞でDNA（クロマチン）と結合して存在し、それがRAGEによって免疫細胞（樹状細胞）に取り込まれます。そこで、通常ならば細菌のDNAと結合するTLR9に作用して、通常ならば免疫のターゲットとならないDNAが免疫システムに認識されてしまうという仮説が提唱されています。
○DAMPと分類するのか微妙なところではATPがあります。
+++ 免疫とATP +++
ATPは細胞の中でエネルギー通貨として作られ、蓄積され、利用されます。一方、ATPは細胞外へ放出されることもあり、細胞表面には特異的なレセプタータンパク質、P2レセプターがあります。放出されたATPはアデノシンへ代謝され、アデノシン受容体に結合します。P2受容体は痛みの発生および調節、神経細胞死など神経系の機能調節に関与します。アデノシン受容体は神経活動の制御、血管拡張、胃液分泌抑制、喘息、睡眠、組織の保護、さらには毛乳頭細胞の発毛因子の産生を促すことも報告されています。
ところで、細菌もATPを分泌するようで、そのATPは免疫細胞であるT細胞を援助するようです。
腸内細菌もATPを生産しています。マウスの研究で、腸管の粘膜固有層から取り出したT 細胞や樹状細胞は常在細菌の分泌するATPの刺激で細胞分化、活性化を促進しました。この研究は大阪大学微生物研究所のグループの仕事です。一方で、喘息モデルのマウスでは、アレルゲンによって生産・分泌されるATPが、アレルギー反応を引き起こすT細胞の活動を活発化することが報告されました。２つの報告からATPはPAMPsもしくはDanger signalsとしての作用を持つことが示されました。
○PAMPsやDAMPsを紹介するいい機会だと思って、今回の文章を書いていましたが、なんと、傷の修復をしないうちに、1回分になってしまいました。来週こそは傷の修復をしましょう。
○ちょっと話がそれていました。今、傷の具合はどうなっていたのでしょうか。
止血も終了し、傷の中は凝固した血液でいっぱいです。また、傷からあふれた血液はカサブタを作っています。周りの組織には免疫担当細胞である好中球、マクロファージ、単球、リンパ球が集まってきて、腫れています。マクロファージは好中球の死骸を片付けながら、伝令物質を出して、周りの細胞に終息を宣言しました。
+++ 線維芽細胞 +++
炎症で壊れた細胞間マトリックスから切り出されたり、マクロファージで生産された増殖因子（TGF-β、PDGFなど）に反応して、繊維芽細胞が活動を始めます。傷ができてから１日ほどです。傷口に入り込んだ繊維芽細胞は大量のコラーゲンを生産します。人体のタンパク質の3割はコラーゲンで、体の形や強度を保つ重要な成分です。
コラーゲン線維は細胞間マトリクスの骨格を提供し、さまざまな分子と相互作用して大きなネットワークを作り上げます。それを足場に血管や平滑筋細胞など、ほかの細胞が侵入してきます。
+++ 上皮細胞の進展 +++
上皮細胞の反応は早く、炎症が起きている時からスタートします。皮膚の表面を覆う上皮細胞（角質細胞）は分裂しながら欠損した部分を覆うように横に移動を開始します。お互い接すると、傷がふさがったことのシグナルになります。上皮細胞は角質層の再生に向かいます。上皮と真皮の境目になる基底膜のタンパク質を分泌し、開いた傷を収縮させます。一層の細胞ができると、通常の表皮を再生するように、増殖因子（EGF、KGFなど）を分泌し、表面への角質層の分化・成熟が始まります。カサブタの役目は終わりです。
+++ 血管網の修復 +++
血液の流れなくなった血管は除去されます。しかし、十分な酸素が行き渡らない部分ができると（低酸素状態、hypoxia）、VEGF、FGFなどが生産され、近くの血管から新しい血管を誘導します。血管の途中の血管内皮細胞が膨らんで枝となり、分裂しながら低酸素シグナルを出している部分に伸びます。通路が開通すると、血液が流れ、低酸素シグナルが消えます。途中で止まっている新しい血管は放棄されて、除去されます。血管新生を終わらせるシグナルもサイトカインです。
低酸素状態を感知して、伝令分子を生産するキーになっているタンパク質はHIF（hypoxia-induced factor）タンパク質です。HIFの働きはよく調べられているのですが、では、HIF（を制御するタンパク質）はどうやって低酸素状態を知るのか。現在、活発な研究が行われている領域です。
○以上で、傷口は無事にふさがり、組織も再生されました。ところが、傷痕は治ってから数週間から数年の間、細胞の活性が高い状態が続きます。
+++ 再形成（リモデリング） +++
再形成を誘導するシグナルはよくわかっていません。今まで述べてきた傷の修復はいわば突貫工事で、正常な組織とは異なって細胞間マトリクスが粗悪のようです。傷が治ったあと、コラーゲン分子の種類やそのほかの細胞間マトリクス・タンパク質の組成が変わります。健康な状態でも定期的に細胞間マトリクスは常に作りかえられている（再生と破壊を繰り返している＝リモデリング）のかもしれません。細胞間マトリクスがリモデリングされる時の主役はMMP（タンパク質分解酵素。60を参照）です。
常に再生と破壊を繰り返している代表的な組織は骨です。骨を溶かす細胞は破骨細胞と呼ばれ、骨にくっついて酸を分泌します。一方で骨は骨芽細胞で作られます。２つの細胞の働きはバランスがとれていて、力のかかる場所は骨が多く造られ、力がかからないと骨が溶かされて吸収されます。宇宙に行って骨に体重という負荷がかからなくなると骨はやせ細ってしまいます。また、怪我や病気で長い間寝たきりになると、骨はやせ細ります。健康な時には破骨細胞と骨芽細胞の活性は均衡しています。破骨細胞が壊した古い骨と同じ量の新しい骨が骨芽細胞によって造られ、骨の量は常に一定に保たれています。骨の言わば新陳代謝を骨のリモデリング（骨改造現象）と呼んでいます。不思議なことに、骨はいつも再生されていますが、形は変化しません。骨折のときも本来の形を覚えているかのように治癒します。
○いつもうまく傷が治るとは限りません。次は治らなかった時の状態を少し紹介する予定です。
○傷の原因が速やかに取り除かれれば、健康な体なら、止血し、炎症がおこり、傷が修復され、皮膚は元通りになります。しかし、なんらかの原因で傷を刺激するものが取り除かれないと、炎症はいつまでも続き、傷が治りません。傷を治せない原因には、感染、取り除けない異物、繰り返し同じ刺激（傷や圧迫など）を受けること、不健康（栄養失調、血行不良など）があります。
なかなか治らない傷の周りではサイトカインTGF-βの刺激で繊維芽細胞が細胞間マトリクスの繊維を生産し続けます。そのために皮膚は固くなり、変形することもあります。
+++ 潰瘍 +++
皮膚が大きく損なわれると潰瘍になります。表皮だけでなく、その下の真皮（57を参照）まで失われた場合、潰瘍といいます。表皮のみの欠損は「びらん」といいます。皮膚潰瘍の原因にはいろいろとあります。一番多いのは外傷や熱傷です。定義からすれば、ちょっと深い傷が潰瘍ですが、実際にはなかなか治りにくい（難治性）傷をイメージします。
難治性皮膚潰瘍は、傷以外に治りにくい原因があります。１つは血行不良です。栄養分や酸素が十分供給されないと、回復が遅れます。また、免疫担当細胞が供給されないと微生物の侵入を防ぐことができません。血栓や静脈瘤、糖尿病などによる血行障害が原因です。重力が掛かって血液が滞留しやすい足（下肢）に起こりやすい。
また、常時、同じ所が圧迫されていると、傷が難治性潰瘍になりやすい。寝たきりの患者の褥瘡は代表例です。そのほか、膠原病などの自己免疫疾患、慢性炎症、腫瘍も傷を治りにくくする原因です。
皮膚の場合は目に見えますからわかりやすいですが、実際、潰瘍という消化器官の問題というイメージがあります。代表例は胃潰瘍です。胃潰瘍や十二指腸潰瘍は、感染症（胃の場合はピロリ菌）、精神的なストレス（＋菌、薬など）が原因です。胃から分泌される胃酸に常にさらされるために治りにくい。
○潰瘍は体液（血液）が染み出るような傷で、治癒途中の傷です。その一方で、表皮は完成しているのに、傷痕が残ったり、傷痕が盛り上がるように変形することがあります。
+++ ケロイド・瘢痕 +++
傷が大きい場合は表皮がつながっても、傷であった場所の組織が完全には元に戻らず、瘢痕（＝きずあと）になることがあります。漫画の戦闘的なキャラクターが象徴的に顔に描かれる傷痕です。小さい時にナイフなどでちょっとした怪我をした人も傷跡が残っていることでしょう。
ところが、傷が治った後も線維成分が過剰に増殖することがあり、ケロイドや肥厚性瘢痕と呼ばれます。ケロイドは傷をふさぐための反応が終わらないために皮膚が隆起し、硬くなり、赤みがとれません。当初の範囲を超えて皮膚やその下部組織が大きくなります。肥厚性瘢痕は、多くの場合時間とともに落ち着き、もとの範囲を超えて大きくなることはありません。
原因は不明ですが、サイトカインの異常放出とされています。ケロイドを起こしやすい体質もあるようです。目に見えないような微細な傷でも、過剰な治癒がおこる、すなわち、コラーゲン、ムコ多糖類の異常な増加が起こります。over-healingと呼ばれることがあります。
+++ 線維化 +++
C型肝炎ウイルスなどの感染により、肝臓が繰り返し炎症を起こすと、そのたびに治癒されますが、そのたびに繊維芽細胞が隙間を埋めて細胞間マトリクスが増えていきます。線維化と呼ばれ、肝臓が硬くなるので肝硬変と呼ばれます。これは肝臓に限ったことではなく、感染や炎症で組織に小さな傷ができてそれが治ることが繰り返されると、組織が線維化します。仕事をする細胞が減って繊維芽細胞が増えるのが共通の変化です。心筋が線維化すると心臓がスムーズに拍動することができなくなり、心悸亢進（動悸）などの症状が出ます。共通するのはサイトカインの持続的な過剰生産です。特にTGF-β1（transforming growth factor-β1）がキー・サイトカインとされています。
TGF-βは類似の遺伝子が42もあり、TGF-βファミリーと呼ばれています。42のTGF-βがそれぞれ異なった役割を持つので、単純にはまとめられませんが、受精卵から赤ちゃんになる個体発生の過程で、さまざまな臓器の分化・形成に関与しています。直接には細胞間マトリクスの生産と分解や細胞接着分子の発現を調整しています。その中のTGF-β1は血小板より分離され、当初は細胞増殖の面が注目されましたが（名前の由来）、現在では増殖抑制、分化促進が注目されています。TGF-β1は大きな前駆体として生産されますが、活性型の部分が切り出されて作用します。
+++ 肉芽腫 +++
しつこい（排除できない）感染症や突き刺さったガラス片など、自力では処理できない敵に対しては細胞で取り囲んで組織の中に閉じ込めてしまいます。それを肉芽腫と呼びます。一度、寄生虫の例で登場しました（54を参照）。具体的にはマクロファージが異物を取り囲み、その周りを炎症を起こす免疫細胞（慢性炎症）が取り囲むか、繊維芽細胞が固めるか（結節）します。。
例として結核をあげましょう。結核は細菌の感染が原因で起こります。結核菌はマクロファージに侵入して増えます。肺に結核菌が侵入すると、その場でも増えますが、免疫反応としてやってくるマクロファージに侵入し、隠れてしまいます。細胞障害性T細胞（39を参照）は結核菌が感染したマクロファージを殺しますが、炎症反応に応じてやってくるマクロファージが次々と犠牲者になるために炎症がなかなか治まりません。やがて、炎症部位は肉芽腫が形成され、その中心部で結核菌が生き延びることになります。感染が進行するにつれて肉芽腫が肺全体に拡がり、呼吸困難になります。
○体表の傷はイメージしやすいですが、体内の傷はイメージしにくいものです。次回は創傷治癒編のまとめとしましょう。
○創傷治癒は破壊された組織の再生です。
+++ 生物は自己修復により失われた機能を回復する +++
高等脊椎動物になって衰えてしまった生きるための基本的属性として、自己修復の能力があります。自己修復は突発事故に対して体が傷ついたときに生命を維持するために発揮されます。哺乳類でも表面の傷は大抵は治癒します。自己修復能なしには外科手術は成立しません。
しかし、他の生物の修復能力のスケールは、こんなものではありません。植物の根の、茎の一片から全植物体は再生してきます。プラナリアとかヒドラとかいった動物は、ほとんど植物と同じように、ばらばらになったからだからそれぞれ個体が再生されます。「とかげの尻尾切り」という表現で知られるように、トカゲでも尻尾を再生すると言う大規模な修復能力があり、イモリでは目や手足が再生されます。このような修復は受精卵から胎児、赤ちゃんへと発生するときの過程を繰り返すと考えられます。
現在、医学領域で再生のメカニズムが注目されており、人間でも再生の基礎となる細胞を持っていることが解ってきました。ただ、細胞数が少ないこと、再生をどのようにコントロールするかが未解決です。
+++ 幹細胞 +++
皮膚が再生する場合、真皮は増殖因子によって周りの細胞が増殖して欠落部分を埋めました。表皮は常に再生を繰り返していて、基底膜の上にいる角質細胞の幹細胞が分裂、分化して、体表に移動しながら角質化します（５７を参照）。このように、体の一部は常に再生と脱落を繰り返しています。組織を作り機能する細胞と、その細胞を生み出す幹細胞に分けられます。幹細胞は分裂すると２個になりますが、それぞれが幹細胞と分化した（特殊能力を持つ）細胞になると考えられています。
代表例は血液細胞。幹細胞は骨髄にいます。免疫細胞も血液細胞です。樹状細胞、好中球、マクロファージなど、頻繁に登場した細胞の幹細胞も骨髄にいます。消化管のバリアの上皮細胞も皮膚と同様に、基底膜の上に幹細胞がいます。腸の場合は襞（絨毛。２１を参照）の底です。
欠損や傷により増殖して元の大きさを回復する臓器や組織もあります。肝臓や角膜などです。さらに、最近では､脳や心臓など、通常は再生しないため、従来は幹細胞が存在しないのではと思われていた組織、臓器でも確認されています｡また、骨髄の中にある間葉幹細胞と呼ばれる幹細胞は、骨髄細胞だけでなく､筋肉細胞や骨細胞など他の種類の細胞へも分化することが可能であることも明らかになっています。
幹細胞の究極が受精卵から生じる胚性幹細胞です。将来、赤ちゃんになるわけですからすべての細胞、組織、臓器に分化することが可能です。胚性幹細胞も同じ細胞ですから、どんな細胞でも遺伝子の発現状態を操作すれば原理的に胚性幹細胞になりえます。胚性幹細胞は受精卵からの一生のうちに１度きりしか登場しないので、特殊な遺伝子の発現パターンを持っていると考えられてきました。ところが、想像に反してわずか４つの遺伝子を発現させるだけで、さまざまな体細胞が胚性幹細胞によく似た能力を獲得することがわかりました。京大の山中教授の作り出したiPS細胞です。
すべての細胞になりえますから、発生過程を繰り返すことによって手でも心臓でも作り出すことが原理的に可能です。哺乳類が失った再生能力を医学で補うことができるかもしれません。
+++ 人工細胞間マトリクス +++
細胞を分化させる技術は試験管内で大分進歩しました。究極の治療ともいえる将来の人工臓器の作製を予想しましょう。
臓器の再生を行う場合は、まず、細胞間マトリクスで臓器の３次元的な形を作る（土台を提供する）必要があるでしょう。次に、人工細胞間マトリクスの上で再生する臓器の機能に必要な幹細胞を培養する。そして、特殊機能を持つ細胞に分化させます。肝臓なら肝細胞、心臓なら心筋細胞です。土台に組み込む細胞が必要な場合もあります。最後に、生体に戻して、血管や神経を呼び込む必要があります。これで人工臓器の移植は終了です。
この過程で様々な増殖因子、サイトカイン、ケモカインなど、今までに登場した情報分子を使って細胞の状態をコントロールする必要があります。人工臓器には防衛部隊はいませんから、体内に戻すまで細菌やウイルスの感染からしっかりと守る必要があります。
○創傷治癒の最後として、アジュバントを紹介しましょう。
+++ アジュバント +++
アジュバントは免疫するときに抗原といっしょに投与して、抗原に対する免疫応答を高める物質です。ワクチンに使います。人間の予防接種ではほとんど使いませんが、ガン免疫の場合、アジュバントがないと効果がありません。また、家畜やペットではアジュバントが使われます。
アジュバントの代表例はアルミニウム・ゲルという鉱物性の物質、オイルなどです。さらに菌体成分を加えることもあります。最近ではリポソームなども使われます。アジュバントは効率よく抗体を作り出す能力が必要ですが、アジュバント自体に抗体ができると困ります。通常は抗体ができない低分子、単純ポリマーのなかからアジュバント成分が選択されます。
アジュバントは抗原と一緒に注射によって皮下や筋肉内に打ち込まれますから、人工的な潰瘍を作ります。潰瘍を異物として処理するときに、今まで見てきたようにたくさんの伝令物質が作られ、免疫細胞が集められます。その時に危険信号と抗原とを同時に提供することで、免疫系を刺激します。そして、炎症を持続させ、繰り返し免疫系を刺激することがアジュバントの能力として重要です。
炎症が強すぎると発熱したり、痛みを伴いますから、副作用になります。アジュバントの開発は経験則で行われてきました。今まで述べてきたように生体防衛反応は分子レベルで解明されつつあります。この知識を使えば、副作用が小さく、免疫効果が高いアジュバントを合理的に設計することができるようになるでしょう。
○感覚器、細菌、ウイルス、寄生虫、創傷治癒と続けてきましたが、生体防衛論も最後の章となりました。最後は裏切りもの、悪性腫瘍を取り扱います。
まず、腫瘍の名前から整理しましょう。
+++ がんの種類 +++
がんは漢字で癌と書きますが、癌腫とすると、上皮腫となります。上皮は皮膚や今まで登場した消化管の粘膜のことで、さまざまな臓器にあって、分泌（乳腺や汗腺）や吸収（消化管）したり、管（血管、リンパ管）を作ります。癌の語源は乳腺癌にあるそうです。上皮以外の癌は肉腫と呼ばれます。筋肉や骨の腫瘍です。両方合わせて腫瘍または「がん」ですが、腫瘍というと異常に増殖した細胞塊でイボなども含まれます。死因になる腫瘍を悪性腫瘍、または悪性新生物と呼ばれます。
このメルマガでは悪性腫瘍と呼ぶことにします。放置したら死にいたる腫瘍です。
+++ 悪性腫瘍は破壊者 +++
腫瘍は制御されていない細胞増殖です。人間の体は無数の細胞からできています。1個の細胞である受精卵から体ができるまで、細胞は何度も分裂ました。ただ分裂するだけでは細胞の塊ですが、ボディプランに則って制御された分裂を繰り返すことで、体が作られます。組織の新陳代謝が起こるのも傷が治るのも細胞増殖のおかげです。
悪性腫瘍は正常組織に浸潤して破壊します。この現象を転移と呼びます。腫瘍細胞がもとの腫瘍塊から離れて血管やリンパ管を通って体の他の部位に移動して新たに腫瘍塊をつくることです。したがって、悪性腫瘍では目につく腫瘍部を切り取っても腫瘍細胞を根絶できなくなります。
悪性腫瘍によって死ぬのは次の理由によります（ウィキペディア）。
悪性腫瘍が全身に転移すれば、腫瘍の体積は増し、多数の臓器を機能不全に陥れることになります。
+++ がんは遺伝子病である +++
がん細胞は分裂してもがん細胞です。つまり、がん細胞の性質は遺伝します。腫瘍を作る遺伝子をがん遺伝子と呼びます。がん遺伝子が何らかの原因で活性化すると、異常なDNA 複製を引き起こすことがあります。その結果DNA損傷が生じ、がん細胞の異常な増殖が始ります。
腫瘍細胞は種々の原因で遺伝子が変化して、体のあちこちに出現します。腫瘍細胞は免疫細胞が感知し、除去します。しかし、腫瘍細胞はもともと自分の細胞ですから、免疫細胞も見逃すことが多い。やがて腫瘍細胞は増殖し、遺伝子の変異を繰り返し、転移するようになり、悪性の腫瘍細胞となります。やがては免疫システムに対抗する能力を獲得します。最終的には個体のホメオスタシスを破壊し、個体を死に至らしめます。
どのような遺伝子の、どのような変異ががん細胞を作り出すのでしょうか。がん細胞の全ゲノムを調べて正常細胞と比較し、突然変異を見つける研究が進行中です。例えば（Science, 314, p268-274, 2006）、大腸がんと乳がんの13,023個の遺伝子を対象に、どの遺伝子が変異しているかを調べた結果、189個の遺伝子に236個の突然変異が見つかりました。ひとつの癌あたり、平均すると9-12個の遺伝子があることになります。一般的に、癌が進行するためには複数の遺伝子の変異が積み重なる必要があるとされていますが、これほどたくさんの遺伝子の変異が関与するとは考えられていませんでした。今後は多くの遺伝子の変異が癌に関係するという前提で、診断や治療がなされていくはずです。
がんに限らず、個人差や体質を明らかにしようと、多くの人のゲノムの塩基配列を調べる仕事が盛んです。中間報告では、挿入、決失、重複、転移、コピー数変異など、個人差が結構あることが報告されました。大きな変異では10万bpを超えます。これらの変異によって個人の違いができると考えられますが、生育環境や健康状態も絡み、遺伝子だけで個人の特性が説明できるわけではありません。
+++ 悪性腫瘍の細胞の特徴 +++
がん細胞は普通の細胞とどのような違いがあるのか、細かく見てみましょう。がん細胞の遺伝子や機能の研究から以下の6つが重要であると考えられています。
このほかに、「炎症を誘導する」が追加されようとしています（Nature 457, p36-37, 2009）。
○以下の号では、それぞれの能力を簡単に説明しながら、生体との攻防戦や癌治療について、解説したいと思います。
+++ 培養細胞は無限に増殖する +++
そもそも、細胞は無限に増殖するのでしょうか。答えは「条件が整えば無限に増殖するらしい」です。実際のところ、無限などということは証明不可能です。無限に近い増殖は培養細胞で見ることができます。
有名どころはマウス細胞。1943年に樹立して以降、世界中の研究室で培養されているマウスＬ細胞。たくさんの亜株がとられてます。人の細胞ではＨｅＬa細胞。細胞株としての誕生は1952年です。多細胞生物の1つの細胞由来でありながら、2分裂しながら増えていく培養細胞は、バクテリアなどの単細胞生物のようです。
ヘイフリック博士は人の正常細胞＝体から直接採取した細胞を培養すると、一定の寿命を示すことを実験で示しました。正常な細胞はに寿命がある。Ｌ細胞やＨｅＬａ細胞は腫瘍由来ですから、がん細胞は寿命がなく、無限に増えると考えられました。
細胞を培養する研究者の常識として、培養細胞は培養を続けると性質が微妙に変化することが知られています。ウイルスに対する感受性、細胞の形態、薬物に対する応答。主要な培養の成分である血清のロット（採取した動物個体）が変化すると細胞は性質を変えるので、培養細胞を実施する場合はロットチェックが常識です。工業的に利用する場合は細胞を必要量殖やして多数のチューブに分けて凍結保存します（セルバンク）。そこから1本ずつ解凍して生産等に使い、長期継代を避けるのが常識です。
私も大学4年生で初めて細胞を培養してから、細胞との付き合いは今も続いています。がん細胞は、培養条件が整えば無限に増殖するように変化した細胞。しかも、増殖する過程で少しずつ性質が変わるものだ、というイメージを持っています。
がん細胞は宿主にお構いなく栄養分を横取りしながら無限に増え、そのために組織を破壊し、宿主を殺してしまう細胞と考えられます。
+++ がん細胞は増殖シグナルに関して自己完結している +++
体の細胞は無限増殖せず、がん細胞は無限に増える。しかし、体の細胞といえど、増えないわけではありません。創傷治癒のところでみたように、組織を再生する場合は細胞は増殖します。正常細胞の場合は増殖のオン・オフがはっきりしているところが違います。
細胞の増殖をオンにする因子を増殖因子と呼びます。培養細胞でも増殖因子がないと増えない細胞もあります。細胞の培養に必須な血清は、血液凝固の結果、分離してきた血液成分ですから、増殖因子をたくさん含んでいます。増殖因子は伝令タンパク質として考えることもできます。
細胞は増殖因子に応答するレセプターを持っています。増殖因子がレセプターに結合すると、化学反応が起きて、増殖に必要な数百の遺伝子が働き出します。細胞の増殖は自分自身を複製することですから、最終的には細胞を構成するすべてのタンパク質の遺伝子が働きます。
ところが、がん細胞の中には増殖因子を自前で分泌しているものがありました。腫瘍由来ですからTransforming (tumor) growth factor-α（TGF-α）と名づけられました。EGF（62を参照）とよく似たタンパク質です。さらに、がん遺伝子（65を参照）が見つかってくると、そのうちの多くが増殖因子レセプター遺伝子の変化でした。詳しく述べると、増殖因子がなくても勝手にシグナルを発生して、あたかも増殖因子があるかのように活動するように突然変異した増殖因子に対するレセプター遺伝子はがん遺伝子となるのです。
自前で増殖因子を作るにしろ、増殖因子のレセプターが勝手に働き出すにしろ、がん細胞は外からの増殖シグナルに依存せずに増殖することがわかりました。この性質は多かれ少なかれ、悪性腫瘍細胞の性質です。
+++ 増殖抑制因子に対して応答しない +++
逆に細胞の増殖をオフにする因子があります。TGF-β（60を参照）は増殖抑制因子の代表です。正常に近い培養細胞は培養皿いっぱいになり、お互いがくっつくと増殖が停止します（コンタクト・インヒビション）。同じように傷口でも上皮細胞が傷を蔽うと増殖が止まります（62を参照）。接触面で機能する分子については詳細が分かっていません。そのほか、細胞間マトリックスも増殖抑制シグナルを細胞に送ります。特に分化した細胞（機能する細胞。筋肉細胞、神経細胞など）は相応の細胞間マトリクスに鎮座し、増殖を停止します。この場合の実効分子の詳細は不明です。最終分化を阻害する遺伝子はいくつか知られており、代表例はがん遺伝子であるmycタンパク質です。
小さなDNAウイルス（42を参照）は増殖抑制を誘導する因子Rbタンパク質の機能を阻害する遺伝子を持っています。増殖抑制を阻害するわけですから、増殖促進です。そもそもRbタンパク質の発見は小さなDNAウイルスの細胞増殖促進作用の研究からでした。Rbタンパク質は細胞がDNAを複製するのに必要なたくさんの遺伝子発現を促進する転写因子（遺伝子発現を調節するタンパク質）E2Fの機能を阻害します。
○次回は悪性腫瘍の残りの3つの性質について説明します。なお、参考にした文献はCell, 100, 57-70, 2000です。
○今回の最初の話題は前回の異常増殖の項に入れるべき内容でした。がん細胞の基本は増えることですが、そのために、まるで微生物のような能力も発揮します。
+++ アポトーシスを免れる +++
アポトーシスは何度か登場しました（例えば、38、45を参照）。アポトーシスの指令は周りの細胞からやってきますが、内側からも発生します。ウイルスに感染した細胞、細菌を食べた細胞は外来微生物を閉じ込めたまま自殺して、マクロファージに食べられて消化されることで自身の死骸もろとも外来微生物を退治します。細胞内で働くセンサーはＤＮＡの破壊、過剰な増殖刺激、生存因子（survival factors, IGFやIL-3）の枯渇、低酸素状態を感知します。
細胞内のセンサーの情報はミトコンドリアに集められ、チトクロームCの細胞質内への流出として細胞全体へ広がり、カスパーゼ９を活性化してアポトーシスを引き起こします。ミトコンドリアでのイベントにはBclファミリーのタンパク質が複数関与し、アポトーシスの阻止、促進の制御をおこなっています。中でもＢｃｌ-2はアポトーシスの阻止を担うタンパク質でよく解析されています。Bcl-2はもともとがんを起こす遺伝子として発見され、特に、他のがん遺伝子と一緒に細胞に発現させると細胞増殖が盛んになりました。多くのがん細胞で発現が多くなっています。EBヘルペスウイルスにはBcl-2と似たタンパク質を持ち、感染している細胞が自殺するのを防いでいます。
生存因子のシグナルを細胞内で伝達する伝達経路（PI3 kinase-AKT/PKB pathway）は多くのがん細胞で活性化していることが知られています。この経路はがん遺伝子ras（古くから知られているがん遺伝子です）が活性化し、また、この経路を抑制するがん抑制遺伝子pTENの突然変異が多くの悪性腫瘍で起こっています。
アポトーシスを抑制する遺伝子やセンサー遺伝子（p53が代表例。45を参照）が壊れると、微小ながんが体中に発生することがノックアウト・マウスの実験（遺伝子破壊実験）から知られています。
+++ 血管を誘導し維持する +++
がん細胞が増えて塊になってくると、真中はどうしても栄養不足、酸素不足になります。細胞は救助信号を出し、それに応じて近くの血管から血管が伸びてきます。これが血管新生です。救助信号は血管内皮細胞の増殖因子であり、遊走因子でもあります。代表例はVEGFやFGFで、傷の修復と同じです（62を参照）。
腫瘍は血管を得ると、栄養補給、酸素供給が十分になりますから、一層、増殖速度を上げます。一般に、腫瘍が呼び込む血管は、急ごしらえなのか、単層でもろく、組織液が漏れやすい。がん細胞はもろい血管を通過して体の各地へ転移していきます（悪性腫瘍化）。
血管新生はがんにとってもチャンスですが、治療する医師にとってもチャンスです。血管ができなくなるような薬が開発されていて、血管新生を抑制すると、がんは兵糧攻めにあい、縮小します。がんに到達する血管を詰まらせてしまう外科手術もあります。また、もろい血管ですから、抗がん剤も癌に到達する血管を通して注入すれば、がん細胞を直接攻撃することができます。
+++ 組織に侵入し、転移する +++
がん細胞はじっとその場だけで増えるわけではありません。運動性を持ち、周りにじわじわと広がっていくものが必ず現れます。組織の中で細胞は細胞間マトリクスの網目に固定されていますので、がん細胞は、まず、細胞間マトリクスの網から離れることが必要です。細胞間マトリクスは細胞増殖を抑制する作用がありますが、アポトーシスを抑制する作用もありますので、今まで解説してきた2つの効果が重なれば、まずは網目からの離脱が可能です。
移動するためには周りの細胞間マトリクスが物理的に邪魔です。悪性腫瘍のがん細胞はプロテアーゼ（MMP、60，62を参照）を分泌するものが多く、細胞間マトリクスを壊しながら自らを解き放ちます。
楔から解き離れ、増殖するがん細胞は誕生した場所（原発巣）からじわじわと広がっていく（浸潤）だけでなく、血管に到達すればそこから、また、血管を呼び込んでその血管を利用して体の各地へ散らばります。これが転移です。
転移能をもったがん細胞はたちが悪く、目で見えるがんを手術で取り除いても全滅させることができません。苦しい、副作用のある抗がん剤治療を併用する必要があります。とはいえ、がんの悪性化（血管新生、浸潤、転移）を抑えると、がんの成長はかなりゆっくりになりますから、今までに分かってきた分子メカニズムをターゲットにしたこれからの治療薬は癌を抑え込むのに威力を発揮することでしょう。
+++ 感染する腫瘍細胞 +++
犬には感染する腫瘍細胞があります。Canine transmissible venereal tumorと命名されています。セックスのときに犬から犬へと伝達されて、外性器に腫瘍を起こします。起源は狼か、ハスキーのような犬で、200-2500年前に発生したものだと考えられています。
○がん細胞はもともと味方の細胞でしたから、味方の持っていた能力（遺伝子）を使って自分勝手に増殖します。それだけにたちが悪い。次回からは、具体的に攻防戦を見ていきましょう。
○がん細胞はもともとは自分の細胞です。しかし、免疫細胞はがん細胞にも反応し、攻撃します。がん細胞で標的となるのはどんな遺伝子なのでしょうか。まずは、敵を見分けるための教育についてまとめましょう。自己・非自己の問題です。
+++ T細胞の教育 +++
免疫学で避けて通れない問題は自己と非自己を区別する仕組みです。特に、抗原レセプター（T細胞レセプターと抗体。25を参照）のように、多数の遺伝子を組み合わせて天文学的な数のレセプターを生み出す仕組みを装備してから、自己を攻撃するT細胞や抗体を管理する必要が出てきました。B細胞の働きは基本的にはT細胞が司令しますから、抗体の問題はT細胞がしっかりしていればよい、と考えられます。では、T細胞はどのようにして教育されるのでしょうか。
T細胞は骨髄で誕生し、まず、胸腺にやってきます。胸腺は心臓の上あたりにある臓器で、T細胞の塊です。T細胞のTは胸腺（Thymus）から名づけられました。胸腺の中には網目のように樹状細胞が居座っており、未熟なT細胞は樹状細胞のテストを受けます。樹状細胞は細胞表面にMHCと自己ペプチドを提示（28，39を参照）しています。T細胞は提示された分子をT細胞レセプターで認識します。もし、強い反応をすると、そのT細胞は自己を攻撃する可能性があるとして排除されます（アポトーシスで殺されます）。逆に、まったく反応しないT細胞も役立たずなのでアポトーシスで殺されます。残ったT細胞は自己のMHCに乗った異物の（何かわからない）ペプチドと反応するものとなります。
この選択で大半（98%）のＴ細胞は排除されます。残ったＴ細胞は細胞表面にＴ細胞レセプターとＭＨＣ提示との結合を補強する役割を持つCD4タンパク質かCD8タンパク質（いずれもMHCと結合）が発現します。CD4やCD8は卒業証書です。また、CD4はヘルパーT細胞（免疫系の司令塔）、CD8は細胞障害性T細胞（39，45を参照）の機能を持ちます。Ｔ細胞は胸腺を去り、体を巡回する任務に就きます。
+++ 教育は免疫学でも大きな問題 +++
胸腺は生後間もない時期、体重比で胸腺は最大となりますが、臓器重量として最大になるのは思春期です。思春期を過ぎると脂肪が入り込んで退縮します。ここで、疑問。T細胞の教育は若い時だけでいいのでしょうか？血液細胞は常に作り続けられていますから、教育機関も一生機能しないといけませんが、成人後、胸腺は縮小するようです。成人になってからは教育は必要ない？
胸腺のない突然変異マウスが発見され、維持されています。FoxN1遺伝子の異常が原因ですが、FoxN1は体毛も支配しているので、そのマウスには毛がありません（ヌードマウス）。胸腺がないヌードマウスではT細胞の機能が失われており、そのためにB細胞の働きもありません。教育が皆無とすると、自己に反応するT細胞（自己免疫疾患を引き起こす）が大量生産されると考えられますが、単に、T細胞が機能的に成熟しないだけ？
胸腺では自己の抗原が提示されることになっていますが、決して全身の臓器の抗原が提示されるわけではありません。脳だけに存在するタンパク質に対してもT細胞は反応しません（＝免疫応答は起きません）。どうして、胸腺で脳にしか発現しないタンパク質の教育ができるのでしょうか。
3つの疑問のうち、すでに答の出ているものもあるかもしれません。教育問題は現在も免疫学者（の卵も含めて）を悩ませています。
+++ がん細胞は変化したタンパク質を発現している +++
がん細胞に対しては免疫細胞が反応します。腫瘍の周りに免疫細胞が集まってくること、血中にがん細胞に対する抗体が見つかることから証明されます。免疫細胞の教育が完璧だとすると、免疫細胞はがん細胞のわずかな違いに反応したことになります。
抗体は扱いやすいので、抗体を手掛かりに免疫細胞ががん細胞で何を見ているのかが調べられました。一般にSEREX法と呼ばれる方法です。がん細胞からmRNAを抽出し、遺伝子に変換して大腸菌にタンパク質を作らせます。mRNAは数万種類はありますから、大腸菌も数万種類以上、まとめて作ります。大腸菌をがん患者の血清中にある抗体との反応性をつぶさに調べれば、抗体と反応するタンパク質を発現する大腸菌を探し出すことができます。大腸菌を培養すれば遺伝子が解明でき、また、タンパク質の様子も分かります。
この方法で免疫細胞に攻撃されるがん細胞のタンパク質（がん抗原）がたくさん発見されました。がん抗原の代表例は悪性黒色腫におけるMAGE、乳癌などにおけるHER2/neu、大腸癌におけるCEA、各種白血病や各種癌におけるWT1で、それぞれの機能を阻害するような薬や、免疫をアップさせるワクチンなどが開発されています。一般に、がん抗原は正常細胞ではまったく発現していないか、発現していても少量です。不思議なことに、タンパク質としては同一の場合もあり、その場合は免疫細胞はどうした反応したのか、先ほどの教育問題も絡めて未解決の部分があります。この方法で発見されたすべてのがん抗原ががんの標的として使えるわけではありませんが、がん細胞で過剰に発現していたり、増殖に重要なタンパク質ならば、抗がん剤、がん治療法のターゲットとして最適です。
○がん細胞はもともと、宿主の細胞ですから、免疫系が発見するのが困難です。初期段階では免疫系がほとんど働かないと考えられます。つまり、体は小さな腫瘍を問題として認識できないと言い換えられるのではないでしょうか。多くの腫瘍では、病気の初期は体の異変が感じられません。症状を感じるようになると手遅れです。
+++ 自然選択をベースにする進化ダイナミクス +++
初期のがん細胞は、体内の秩序に従え、と、さまざまな拘束を受けています。異常なふるまい（増殖や離脱）をすると、アポトーシスのスイッチが入って、死ぬようにプログラムされています（67を参照）。
それでも、がん細胞が出現するのは、生物・細胞が自然選択を基礎にした進化能力を持っているためでしょう。簡単に言うと、細胞は増殖するときに遺伝子に変異をランダムに起こす。体の増殖秩序を外れる遺伝子変異が起きると、増殖が始まる。増殖は遺伝子変異の機会を増やす作用があります。増殖中に起きた第二、第三の変異によって、体の都合を無視した増殖する細胞、腫瘍細胞が出現し、宿主を殺すまで増殖します。これが腫瘍です。
この異常事態を避けるために、宿主は細胞が無秩序に増えると自殺するようにいくつかのプログラムを用意しています（66，67を参照）。しかし、進化ダイナミクスは原理的に秩序を維持するための遺伝子群も破壊のターゲットにしますから、やがて、強力ながん細胞が誕生します。生物が本質的に持つ 自然選択をベースにする進化ダイナミクスは生命現象の世界では強力で、さまざまな局面に同じ原理を見出すことができます。
+++ 腫瘍の透明人間化 +++
多くのがん細胞ではMHC （44、68を参照）の発現が低下しています。がん細胞の立場から考えれば、これは細胞障害性T細胞の攻撃（45を参照）から逃れるために都合がよい。細胞障害性T細胞はT細胞レセプターを用いてMHC と結合したペプチド抗原を認識して反応し、その細胞を攻撃するからです。腫瘍は細胞障害性T細胞から見えなくなる透明マントをかぶるわけです。細胞内に潜むウイルスも同じ能力を持っていました（44を参照）。
もっとも、がん細胞が意識的にMHCを隠すわけではありません。MHCの遺伝子発現に異常の起きたがん細胞が免疫系の攻撃をかいくぐって生き残ったにすぎません。
+++ ナチュラル・キラー（NK）細胞 +++
NK細胞は1970年代にT,、B細胞に次いで発見された第3のリンパ球です。細胞障害性T細胞とは異なり、特異的な抗原の認識がなくても試験管の中で癌細胞を殺す一群の細胞と定義されました。これが名前の由来です。それでは、NK細胞は何でも殺すのか？答えはNOです。正常な細胞は殺しません。がん細胞の何を認識して殺すのかは長いあいだ、謎でした。その答えはの１つは、MHCにありました。すべての体細胞にあるはずのMHC（クラスI）の発現が低下した細胞を見つけると、NK細胞は攻撃するのです。MHCは自己の細胞の印、合言葉でもありました。がん細胞は透明マントをかぶったためにNK細胞のターゲットになります。
NK細胞はMHCと結合する様々なレセプター、NKレセプターを持っています。NK細胞が細胞にコンタクトしたときに、NKレセプターがMHCに結合すると、NK細胞の殺傷能力を抑えるシグナルが出ます。それだけでなく、NK細胞が活性化するためのレセプターも持っていて、サイトカインなどによっても活性化されます。NK細胞は周りの様子をレセプターで感知し、活性化シグナルと抑制性シグナルのバランスによって、相い対する細胞を殺すか、見逃すかを判断しているわけです。
+++ 制御性T細胞 +++
T細胞は免疫反応の司令官です。多くのT細胞（ヘルパーT細胞）は免疫応答を活性化させますが、免疫反応を抑制する方向に制御する特別なリンパ球として制御性T細胞が存在します。制御性Ｔ細胞はリンパ球の約10%を占める正常な免疫機能の維持に必要不可欠な細胞です。ちなみに、目安としてヘルパーT細胞（CD4+）が40%、細胞障害性T細胞（CD8+）が20%、B細胞が10%、NK細胞が10%です。なお、これらの数値は個人差や体の状態によって大きく変動します。制御性Ｔ細胞は、自己免疫病やアレルギーといった過剰な免疫反応を抑制する一方で、腫瘍に対する免疫反応などの有益な免疫反応も抑制してしまいます。
悪性腫瘍は制御性T細胞を周りに引きよせ、免疫系の攻撃を無力化します。そのためにウイルスや細菌ががん細胞の中で見つかることもあります。神経膠芽腫細胞には常にヘルペスウイルスの一種であるサイトメガロウイルスが存在しています。神経膠芽腫とサイトメガロウイルスの協力体制（？）の詳細については不明です（Nature, 455, No. 7211）。
○免疫の注目すべき高い能力は特異性です。免疫は特異的にある分子、生物に対して攻撃しますが、逆に、抑制もします。すなわち、攻撃、抑制を人為的にコントロールできれば、さまざまな病気が治療できます。がん、アレルギー、臓器移植。これらの重要な病気の治療法は免疫反応のコントロールがキーを握っています。
○人の三大死因としては通常、癌、脳卒中、心筋梗塞が挙げられます。よく考えると、これらは疾患名であり、なんらかの原因があって引き起こされた状態（病気）です。病気が死の原因ですが、それでは、その病気の原因はなんでしょうか。
この問いに答えるのは難しいのですが、生物医学的な原因は体の仕組みを知ることで解明できそうです。ただ、社会的な原因は、人口の年齢分布や生活習慣によるものですから、研究方法が大規模な調査しかなく、直接的な証明は困難です。
+++ 老化するとがんに罹りやすくなる +++
がんによる死亡率は、男女とも増加し続けています。また、がんに罹る人も1975年以降、増え続けています（国立がんセンター、がん情報サービスより）。死亡率増加の主な原因は人口の高齢化で、要は、高齢化するとがんに罹りやすくなるわけです。日本は急激に高齢化していますので、がんの罹患率、死亡率とも高くなっています。
年齢を考慮して罹患率、死亡率をまとめてみると、増加する一方ではありません。罹患率は1990年までは増加しますが、それ以降、横ばいです。死亡率は減少しています。これは治療技術の向上を示しているでしょう。
+++ 人の老化とがん +++
高齢化するとがんになりやすくなるという生物医学的な説明は2つの原因に帰結します。
ひとつは遺伝子の変異の蓄積です。粘膜や血液は幹細胞が増殖しながら常に新しく作り直されています（42を参照）。細胞が増殖するにはDNAが複製する必要があり、DNAが複製するときには低い頻度ですが複製エラーが発生します。これが遺伝子の変異となって、細胞のがん化の引き金になります。遺伝子の変異が蓄積すると細胞はがん細胞になります（65を参照）。
最近では、癌が発生しても、そのまま何年も冬眠状態になることがわかってきました。臓器移植で免疫抑制剤などを使ったりすると、癌が成長して問題になります。また、マウスを用いた実験では、T細胞を抑制するか、IFN-γ、IL-12などのサイトカインの作用を阻害すると癌が成長してきます。つまり、免疫系か細胞増殖の抑制のプレッシャー（66を参照）があるため、がん細胞は思うように増殖できず、冬眠状態になるものと思われれます。ということは、がん細胞が誕生した後、実際に疾患としての腫瘍ができるのは、突然変異で腫瘍が悪性になるか、免疫系が衰えるのが先かという問題になります。困ったことに、このがん細胞は増殖する細胞を攻撃する通常の抗がん剤では殺せません。こんな話を聞くと、健康であっても時限爆弾を抱えたようで、不安になりますね。
+++ 細胞の老化とがん +++
正常細胞は継代を続けると、やがて増殖が遅くなり、形態が変化して継代することができなくなります（66を参照）。これを細胞の老化現象と呼びます。いくつかの細胞の生理変化が起こりますが、同じような変化はストレスや遺伝子の変異を誘導したときも起こります。
細胞の分裂寿命を決める要因として、染色体末端にあるテロメアの配列が注目されています。テロメアは染色体の端を守る構造で、DNAの繰り返し構造とたくさんのタンパク質から構築されます。テロメアの長さは細胞の分裂ごとに短くなっていきます。そのため、一種の寿命時計として機能し、テロメアがある長さに減少すると、細胞は老化現象を示します。無限に増殖するがん細胞では、テロメアの末端を伸長させる酵素テロメラーゼの活性が高いことが多い。がん治療のターゲットの一つはテロメラーゼです。
細胞内のダメージセンサーであるp53（45を参照）はがん細胞の異常増殖も検出してアポトーシスを引き起こします（67を参照）。多くのがん細胞ではp53タンパク質の異常が見つかります。遺伝子組換え技術を使ってp53遺伝子の発現を停止させてマウスに腫瘍を誘発し、その後、p53の発現を回復させる実験が行われました。すると、正常組織に影響を与えることなく腫瘍が小さくなりました。腫瘍でp53の機能を回復したことで起こる現象は、リンパ腫ではアポトーシスであり、肉腫では細胞老化の特徴（細胞増殖抑制）でした。腫瘍抑制遺伝子は細胞の老化を引き起こしてがん細胞の活動を停止する働きがあります。
また、様々なストレス（酸化ストレス、放射線、がん遺伝子の異常活性化など）によっても細胞老化が誘導されることが示されています。このことから、細胞老化は細胞の異常な増殖を防ぎ、がんの発生を予防する生体の防御機構のひとつだと考えられるようになりました。
○禅問答のようになりますが、がんを防ぐために細胞の老化があり、細胞が長く生きれば（増殖すれば）がん細胞ができるための遺伝子変異が蓄積します。細胞の老化と個体の老化は必ずしも同じ現象ではありません。現在の人間の生殖年齢を考えると、がんを防止するための仕組みは自然選択が30歳程度までしか働きません。長寿の社会を実現するには健康な老人（になった人）の遺伝子を積極的に残せばいいように思えますが。。。
+++ 幹細胞はがん細胞に近い +++
体内で分裂を繰り返して多くの消耗性の細胞を作り出している幹細胞は、自己複製能を持っています。幹細胞は生物の一生にわたって維持されます。幹細胞からちょっと分化の方へ進んだ細胞、多能性前駆細胞は、何種類もの分化した細胞を作り出せる点で幹細胞に似ていますが、自己複製はできず、寿命も限られています。おそらくは1-2回の分裂で2つの細胞の違いが生じるのですが、実際にはどんな遺伝子の変化なのでしょうか。マウスを使って遺伝子をノックアウトする実験を行って候補を調べたところ、わずか3 個の遺伝子でした。遺伝子p16Ink4a、p19Arf、Trp53を働かなくすると、多能性前駆細胞を長期にわたって自己複製する細胞に変換させられたのです（腫瘍細胞になった）。すると3つの遺伝子の本来の役割は、前駆細胞の自己複製を防ぐことになります。
幹細胞とがん細胞。濁点しか違わないのですが、実際にも近い関係です。
○敵の敵は味方という考え方があります。本メルマガが主に取り扱った敵は感染微生物でした。感染微生物の遺伝子を加工してがんの敵を作れないか。生物の特殊能力をフルに活用した技術となります（http://www.oncolyticvirus.org/）。
微生物は遺伝子が小さいとは言え、細菌の遺伝子を人工的に改変するにはまだまだ技術が十分ではありません。ゲノムが小さなウイルスがもっぱら、がん治療用に改変する技術の対象となっています。
がんを破壊するウイルス（oncolytic virus）は実用化するのでしょうか。
+++ 感染力の弱いウイルスを使ってがんを切除 +++
がんは一般に塊になって増えます。通常は外科手術によって切除しますが、がんの部位によっては手術が難しいものがあります。顔にできたがんや乳がんのように手術後の変容が著しいもの。手術が困難な部位（脳など）。1つしかなく、大規模に切除すると生活のための機能（Quality of Life）を損なうもの。そこで、塊の中に毒力を弱めたウイルスを注入し、注入した周辺の細胞をウイルス感染によって破壊します。
すべてのがん細胞にウイルスが感染するわけではありません。取りこぼしはありますが、ウイルスが増殖することで免疫反応が起こり、がん細胞に対する免疫が成立します。また、大部分のがん細胞を殺したあと、抗がん剤や放射線などを使って残りのがん細胞を殺します。
現在は増殖能力を落とした単純ヘルペスウイルスが主に開発されています。さらに、細胞種に特徴的に働く遺伝子を利用して、その細胞種だけで増殖するように加工したヘルペスウイルスやアデノウイルスが利用されています。
患者は当然のことながらウイルスに対する免疫反応も起こします。がんの部位に注入したウイルスはそこでしばらく増殖した後、免疫反応によって消えていきます。ウイルスに対する免疫が成立した後は治療用ウイルスを使うことができません。
ほかの治療用ウイルスのカードも用意する必要があります。IFNに感受性の高いRNAウイルスや動物のウイルスは感染が拡大しにくいので、治療用ウイルスとして注目する研究者もいます。
+++ がん細胞でのみ増殖する +++
先の項で紹介した自然変異型ウイルスでは、ウイルスによる細胞破壊をがん細胞だけに限定させることが困難ですから、安全性に疑問が残ります。腫瘍細胞を標的とした技術が工夫されています。
小さなDNAウイルス（サーコウイルス、パルボウイルス）は増殖している細胞をターゲットにします。ちょっと大きめのDNAウイルス（パポバウイルス、アデノウイルス）は腫瘍を引き起こすことで、増殖細胞（いぼなど）を作り出し、そこで増殖します（42を参照）。治療用ウイルスとして研究が進んでいるアデノウイルスの場合、E1A、E1Bといったウイルス感染の初期に働くタンパク質ががんを引き起こします。これらのE1A、E1Bタンパク質はがん抑制遺伝子であるpRb、p53と結合することで細胞の増殖のスイッチを入れます。ですから、もともと細胞増殖のスイッチの入っているがん細胞ではこの機能は必要ありません。
アデノウイルスE1A、E1Bの機能のうち、がん抑制遺伝子と結合する部分だけを、部分的に取り除いた遺伝子を作製できます。変異型E1A、E1Bをもつ組換えアデノウイルスはがん細胞では増えることができますが、正常な細胞では増殖することができません。この欠損アデノウイルスを治療に用いるわけです。
+++ がん細胞でのみ働く遺伝子を利用する +++
アデノウイルスやヘルペスウイルスの遺伝子はウイルスの成長（？）に合わせて順番に発現します。アデノウイルスではE1A、E1Bが最初に発現し、ウイルス増殖の引き金を引きます。ヘルペスウイルスではICP遺伝子群です。これらの遺伝子はウイルスの後で働く遺伝子のプロモータに結合して、遺伝子を順番に活性化していきます。
最初に働く遺伝子のプロモータをがん細胞でのみ働く遺伝子に取り換えると、がん細胞でしか増殖しないウイルスができます。がん細胞で「のみ」と限定が強いと難しいのですが、がん細胞で特にたくさん発現しているタンパク質が知られています。これらのタンパク質は、がんのマーカーになったり、がん治療の標的でもありますから（68を参照）、多くの研究者が研究しています。
利用されているタンパク質の代表例には前立腺がんのマーカーであるPSA、がん遺伝子そのもの、そして、テロメラーゼ（70を参照）があります。加工のベースはアデノウイルスとヘルペスウイルスで、ほぼ完成していますから、今後、がんでのみ発現していることがわかった遺伝子があれば次々とテストされていくことでしょう。
+++ さらにウイルスを加工する +++
がん細胞でのみ増えるウイルスを利用し、さらに、がん細胞を殺すような遺伝子を送り込むとがん細胞を効率よく殺すことができます。たとえば、薬剤感受性遺伝子。ウイルスに薬剤の毒力を高めるような酵素を仕込んで送り込めば、ただの化学物質ががん細胞の中で毒物に変わります。この方法の欠点はがん細胞が死んだあと、作られた毒物や変換酵素が漏れだすことです。ウイルスの投与量や酵素の活性を調整する必要があります。
がん細胞の持つ免疫対策（66,67を参照）を無力化するような遺伝子を送り込むことも可能です。特に最近ではRNAによって遺伝子発現の抑制を行う技術が学会で普及しています。実用化するのは時間の問題（10年ほど？）です。
○地球上に最初に誕生した生物は単細胞と考えられています。現在観察されるように、細胞単位で成長、分裂を繰り返していました。細胞生物それぞれが独立して増えている場合は何の問題もありませんが、肉食の細胞生物が出現しました。肉食だと効率的にエネルギーを摂取できます（横取りです）。すると肉食細胞生物は自然選択上、有利になり、無防備な細胞生物を獲物にして、数を増やしました。
しかし、突然変異で何らかの防衛手段を持つ細胞生物が誕生すると、初代肉食細胞生物から逃れられるために、防衛細胞生物は数を増やします。次に、初代防衛細胞生物を食べることのできる次世代肉食細胞生物が突然変異で生まれて。。。と、この繰り返しで細胞生物の関係が複雑化しました。
さらに、ウイルスが出現すると、細胞生物はウイルスの感染により破壊され、ウイルスは数を増やしました。ウイルスが感染できない細胞生物が誕生すると、ウイルスは増殖できなくなりました。が、突然変異を起こしたウイルスが誕生し、ウイルス耐性細胞生物に感染します。こちらの関係も細胞生物間の関係と同様で、お互いに攻撃、防衛システムを発達させました。ウイルスの攻撃システムの根幹は早い増殖と進化です。ウイルスは遺伝子の実験生物として、進化上機能してきた可能性があります。
+++ バイオフィルム +++
バイオフィルムは微生物の集合体です。生存に不利な条件下で微生物が助け合って暮らしています。難しく表現すると、微生物群集が空間的な構造をとり、複雑にからみ合った共生関係に由来する特殊機能を発揮した生物群です。特殊機能とは、体の奥深く、免疫細胞の攻撃からうまく逃げるとか、栄養分の乏しい純水中（工場の給配水管の中など）で生存、増殖するとか、極端な環境下（高温、低温、化学物質濃度やpHが極端、乾燥）で生存、増殖するなどです。
バイオフィルムの構成菌は高分子のタンパク質や糖やその複合体を生産して空間構造を維持し、また、環境の変化に応じて構成菌の比率が変化します。構成菌の中で、どのような機能分担がなされているか、実験室内での研究が進行中です。意外と複雑な関係で、単純な機能の足し算の関係ではないようです。
○多細胞生物の体も高分子のタンパク質や糖やその複合体の網目に細胞が生存している形をとっています。還元すれば巨大なバイオフィルム。大きな違いは多細胞生物の体を作る細胞の遺伝子は同一であることです。
+++ 最も原始的な免疫細胞 +++
粘菌は普段は湿ったところでアメーバとしてバクテリアを食べて増えています。しかし、えさが少なくなると、たくさんの粘菌細胞が集合し、ナメクジのような（Slugと呼ばれます）多細胞生物に変身します。どこぞのアニメの怪物のようなやつです。Slugは這い回り、適当な場所を見つけると立ち上がり、柄とその先の胞子になります。多細胞生物の段階ではセンチネル細胞（「歩哨」、「見張り」細胞）と名づけられた細胞が出現し、もっぱら異物やアメーバの病原菌であるある種のレジオネラ菌を処理します。センチネル細胞では高等動物では自然免疫のレセプターの機能ドメインであるTIRドメインを持ったタンパク質を作るようになります。おそらくこのタンパク質で病気を起こすバクテリアを認識するのでしょう。この細胞は最も原始的な免疫細胞として注目されています。アメーバにとってバクテリアは食べ物と思っていましたが、病気を起こす病原菌もいるのには驚きです。（Science 317 (2007), 678-681）
+++ 敵・味方の認識 +++
生物は協力してコミュニティ（＝生態系）を作り、その中で物質やエネルギー循環の仕組みを維持し、生存してきました。特定の遺伝子をもった生物が暴走してコミュニティを破壊しないように（食べつくさないように？）、様々なネットワークで構成員を束縛します。それが毒であったり、食物連鎖であったり、寄生虫であったり、感染症であったり、と、生物個体の相互関係、相互作用の仕組みです。
生物は互いを認識する能力を持ち、コミュニケーションします。物理的なコミュニケーションには光、音があります。化学的なコミュニケーションは匂い、味として伝わります。中枢神経によって統合されたこれらのコミュニケーション手段のほかに、細胞レベルでのコミュニケーションがあり、それを化学物質（タンパク質）とレセプターとの関係として紹介してきました。
生物が味方を区別する方法は遺伝子によって決められます。特定の分子の合図を味方の印にすればよいのです。特定のタンパク質を準備し、それを細胞や体、皮膚、粘膜の表面に準備します。そして、検出のためのレセプターをそれらの表面と接触する部分に準備します。
ところが、敵を積極的に認識する方法は難しい。初期には敵と思われる生物の代表的な分子を認識するレセプター（LRR、TIR）を準備して対応しました。自然免疫と呼ばれ、脊椎動物以外はこの方法で敵を認識します。
脊椎動物では抗原レセプターの仕組みを作り出しました。すなわち、分子に結合する部分をパーツに分け、組合せによって結合部位を無数に作り出す仕組みです。抗原レセプターの無数の結合能力のうち、自分に反応するものを外界に出す前にふるい落としてしまえば、原理的には外界のあらゆる物質に対応可能です。誕生後に発達する免疫システムですので、獲得免疫と呼ばれます。
+++ 防御は共生のもと +++
一般に、自然免疫システムしか持たない生物では共生細菌はあまりいません。獲得免疫を持つ脊椎動物では多くの共生細菌がいます。もしかしたら、良い防御システムを作ると、外来の様々な生物を取り込んだ共生環境を持つことができるのではないでしょうか。鳥類や哺乳類など、現代的な動物の体温は平均気温より高くなっています。おそらく、そのことで土壌細菌や他の変温動物の微生物にとって感染しにくい環境になっていると考えられます。こじ付けかもしれませんが、体温の恒温化によって微生物集団を選択し、宿主（恒温動物）に適応した微生物集団を維持しているようです。
共生関係は生物集団の環境適応の基本です。細やかな対応能力を持った強力な生体防衛システムによって自身の体内にエコシステムを維持する。これが哺乳類や鳥類が繁栄している活力の源ではないでしょうか。
