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令和4年(2022) 4月2日 -No.39/3-
今回から新しいメルマガとして独立しました。よろしくお付き合いください。
実際には姉妹版「森羅万象と百家万説の系譜第８版」（メルマガID：0000118247）でNo. 38まで連載してきました。過去のメルマガはホームページ（http://tata-box.la.coocan.jp/Defense/index.html）からご覧ください。
メルマガは今週のトピックスと本文の２つからなります。まず、冒頭に今週のトピックスを載せ、そのあと生体防衛論の本文がきます。今回の生体防衛論はNo. 39になります。
2020年3月、オーストリアのスキーリゾート、イシュグル（Ischgl）は新型コロナウイルス感染の大規模なクラスターを引き起こしたことで有名になりました。イシュグルはチロル地方にあり、239kmもの途切れない滑降を楽しめます。そこから数百人のスキーヤーが新型コロナウイルスを持ち帰ったのです。初期の大規模感染の一つでした。その後、チロル州の衛生担当官は下水から新型コロナウイルスをモニターする仕事で世界の先駆けとなりました（Science誌3月22日）。
下水中のウイルスを検出することで流行を察知する技術は、ポリオウイルスのモニターとして数十年の歴史があります。新型コロナウイルスも消化器系で増殖し、便にかなりの量のウイルスが排泄されるために注目されました。何しろ、一人一人から採材することなく、地区単位でのウイルスの蔓延状況が測定できる可能性があるからです。
マスコミで報道される感染状況は自覚がある人がクリニックを訪れてPCR検査か抗原検査を行い、その結果が保健所等で集計されて出てきます。感染していても自覚症状がなければ検査を受けないため、正確な状況を反映しているとは限りません。
一方、下水はその地区の人の便が集められるために、自覚症状のあるなしで左右されず、客観的な測定値です。通常、検出はPCRで行うので、そのDNAの塩基配列を調べると流行している株を推定できます。例えば、オミクロン株が入ってきたのか、どのくらいの割合になっているのかが推測できるのです。米国ではすでに19の州で400か所でモニターされています。
オランダの調査の例が報告されています。2020年3月から2022年2月までに新型コロナウイルスの量を下水から推測しました。時折、出現するピークはα株やオミクロン株の流行に一致しました。逆に米国カンサスシティでは流行が起きていないときに下水データではウイルス量が増えている例もあります。
ただし、雨が降ると薄められるし、サンプリングする場所や時間によって変動します。そのための様々なサンプリングや統計処理で工夫されました。最も有効な手段は、人間が便に排泄するウイルスで多いものを物差しとして、下水に含まれる便の量を推定することです。使われるのはpepper mild mottle virus (PMMoV)。パプリカに感染するウイルスで人には害はありません。パプリカを食べた人はこのウイルスを便に排泄するので、PMMoVと新型コロナウイルスの量を定量RT-PCR法で測定し、比率から感染の蔓延状況を推測することができます。植物ウイルスが安定した指標になるというのは驚きです。
下水中のウイルスを測定して感染状況を把握する技術は新型コロナウイルス感染によってかなり進歩しました。下水の解析は新型コロナウイルスに限りません。ほかの下痢を起こすウイルス（ロタウイルス、ノロウイルス、アデノウイルスなど）や薬剤耐性の細菌のモニターにも活用する動きが出ています。今後も下水の調査は続けられ、新しい流行株をいち早く見つけるためにも活用されるでしょう。
令和4年(2022) 4月9日 -No.40/3-
英国では34人のボランティアにSARS CoV2（新型コロナウイルス）を感染する試験が行われました。その結果がNature Medicine３月号に報告されました。
ボランティア（18～30歳）は健康診断などを受けた後、隔離病室に入院し、鼻中に10 TCID50 のウイルス液を滴下しました。解説によるとこの量は感染者の鼻汁１滴分だそうです。ウイルスは2020年初期の英国の分離株でした。滴下前日から鼻腔内と喉からサンプルをとってウイルス量をqPCR（定量PCR）で測定しました。また、採血して抗体を調べ、感染後、５日と10日後にCTで胸部を検査しました。
34人のうち、18人が感染し、ウイルスが検出されました。残りの16人はウイルスが検出されず、感染していないと判断されました。感染した人では40時間後に喉からウイルスが検出され、９～12日後まで続きました。市中感染では潜伏期間が5日と推測されていましたが、それより3日も早い結果でした。症状はのどの痛み、鼻汁などの軽く、熱が出た人は18人中7人。新型コロナに特有な連続的な咳を発症した人はいませんでした。18人中15人が味覚と嗅覚の喪失を訴え、6か月後で5人、9か月後に1人でした。全く症状のない人もいましたが、ウイルスの排泄は症状のあった人とほぼ同じレベルでした。
市中感染で推測された内容が確認された結果になりましたが、重症者はいませんでした。研究者にとって幸いだったのか物足りないものになったのか、両方の解釈ができます。実際のところ、倫理的にどうよ、という意見も多く、リスクの割に明らかになった事実は少ないという批判もあるようです。
令和4年(2022) 4月16日 -No.41/3-
遺伝学者は絶え間なく働いて塩基配列データベースを指数関数的に積み上げています。今や20x10^15塩基（20ペタベース）を超え、そのスピードは衰えを知りません。この莫大な塩基配列のデータベースからコロナウイルスの塩基配列を検索した人がいます。そして、９つの新種のコロナウイルスを発見しました（Scienceニュース１月２６日）。
コロナウイルスの発見の次はRNAウイルスを探すプログラムを開発しました。RNAウイルスは特徴的なRNA依存性RNA合成酵素を持っています。この酵素はRNAゲノムを複製するのに必須で、RNAウイルスは必ず持っています。塩基配列の共通なパターンを利用して、10ペタベースのデータベースを検索しました。
そして見つけたのは132,000の新しいRNAウイルス候補です。ただし、今のところは断片だけですので、今後の解析が待たれます。記事からいくつか紹介しましょう。
まず、珍しいD型肝炎ウイルスの親戚。300種類も見つかりました。コロナウイルスで言えば、いままで鳥類か哺乳類でしか見つかっていなかったのですが、新たにフグやメキシコサンショウウオで見つかりました。海棲生物の中には2分節ゲノム（ゲノムが2本に分かれている）のコロナウイルスモドキも見つかりました。
さらに、アメーバなどの単細胞真核細胞でしか見つかっていなかった巨大ウイルスがバクテリアにも感染していることがわかりました。その数250。巨大ファージはバングラデッシュの人や犬猫の細菌叢から見つかっています。このファージは大量の遺伝子を宿主間で運ぶことができるそうです。
これだけの新しいRNAウイルス候補の配列があることから、とんでもないウイルスが出現するかもしれません。たった一つのSARS-CoV2が、世界経済を混乱に陥れ、数百万人の命を奪ったのですから。
令和4年(2022) 4月23日 -No.42/3-
新型コロナウイルスの治療薬は２種類承認されています。１つはモルヌピラビル（molnupiravir）、もう一つは, パクスロビド（Paxlovid）で ニルマトレルビル(nirmatrelvir)とリトナビル（ritonavir)の２成分からなります。Merck社（日本ではMSD社）が開発したモルヌピラビルは核酸アナログ（核酸の仲間）です。SARS-CoV2のRNA合成酵素が自身のゲノムを複製するとき、mRMAを合成するときに間違えて取り込み、遺伝子情報を書き換えてしまいます。Pfizer社が開発したパクスロビドはSARS-CoV2のタンパク質分解酵素MPro（3CL、nsp5）を阻害する作用があり、その役割はニルマトレルビルが果たします。リトナビルはニルマトレルビルが肝臓で速やかに代謝されないよう、代謝酵素CYP3Aを阻害します。
RNA合成酵素もタンパク質分解酵素も人間の体ではたくさんの種類があり、重要な役割をしていますが、ウイルスに特徴的な構造を手掛かりに開発された薬です。いずれも短期間での開発ですから副作用の軽減化が十分詰められていないようです。
SARS-CoV2に特徴的な酵素として、別のタンパク質分解酵素、ウイルスのRNAゲノムを守るためのメチル基転移酵素もがあり、次の抗ウイルス薬の開発ターゲットとなっています（Nature Vol. 601, 2022, p496）。感染症の場合、治療薬は後手に回る可能性が高いですが、入院や重症化を防ぐ意味では、もっと多種類の薬と飲み合わせの確認が必要のようです。
令和4年(2022) 4月30日 -No.43/3-
最近、勉強したサルモネラ菌の卵内での生存について文献（FEMS Mirobiol. Rev. 33, (2009) p718-）を紹介します。
サルモネラ菌は卵や肉に付着して食中毒を引き起こす菌です。卵の場合、卵の殻に付着している場合と卵の中に潜んでいる場合の２つのケースがあります。鶏卵の生食（定番！ 卵かけご飯）で問題となるサルモネラ中毒は日本ではそれほど多くはありません。生食の習慣のない外国ではリスクが高く、卵は加熱調理するのが定番です。
サルモネラ菌は通常は腸内細菌です。ですから、糞として排泄されたときに卵の殻に付着することがあります。鶏の肛門は総排泄口で、尿も卵も出口は一緒だからです。食中毒が問題になって以降、鶏卵業者は集めた卵を洗浄して出荷します。殻についたサルモネラはほぼ０に抑えられています。
一方、サルモネラは腸管内で腸上皮に侵入します。そのあと、おそらくマクロファージなどの免疫担当細胞に侵入して、全身の臓器に定着します。卵巣や輸卵管に定着すると、卵が作られるときに卵白に入り込んで、そのまま殻に覆われて、卵内感染状態になります。このサルモネラ菌が食中毒を引き起こす原因となります。日本ではあまり発生していませんが、それはサルモネラワクチンや衛生管理によってサルモネラ菌が抑えられているためです。
ところで、卵は栄養豊富なので、菌が増えないように、大量の抗菌物質が溜められています。代表的なのはリゾチーム。主にグラム陽性菌の細胞壁を消化します。鉄を使えなくするオボトランスフェリン。細菌が栄養を得るために分泌するプロテアーゼを阻害する多くのタンパク質。そしてデフェンシン。細胞壁や細胞膜を破壊します。グラム陰性菌の外膜の腫瘍抗生物質であるLPSを分解する酵素。このような敵だらけの中でサルモネラはどうやって生き延びるのでしょうか。
まだ詳しくは解明されていませんが、遺伝子を破壊したサルモネラ菌（人工の突然変異体）を使って、細胞壁を修復する酵素、DNAにできた傷を修復する酵素がないと卵白の中で生きられないことがわかってきました。少し温めてトロリとした卵黄が好物の私としてはサルモネラが生き延びられないような卵を産む鶏をぜひ開発してほしいものです。もっとも、現状でも心配はしていませんが。
令和4年(2022) 5月7日 -No.44/3-
Science誌に報告された12,000の癌細胞のゲノムプロジェクト（4月21日）。２年前（2020年）には5,000の癌細胞の全ゲノムが報告されたばかりです。これだけのゲノムデータを集めると、癌の環境原因まで推定できるようになってきました。
癌細胞が抱える遺伝子の変異は数億に及びます。しかし、重要な遺伝子の変化は一桁しかありません。一方で、癌が進行するためには複数の遺伝子の変異が積み重なる必要があります。遺伝子の変異はがん細胞の個性や原因を反映していると考えられていましたが、今回その一端が明らかになりました。
例えば、紫外線によるDNAの損傷はシトシンという塩基をチミンに変換します（注：紫外線によってチミンが活性化し、チミンが壊れたチミンダイマーを生じるというのが私の理解ですが。チミンダイマーを修復した後の変化？）。この変化はメラノーマ（紫外線によって頻度が上昇する）で良く見つかるという。
今回の報告では２年前の報告に対して19の癌に対して1ダースもの新たな癌化の足跡を提供しました。今後、解析が進めば1%以下の低頻度で発生する特定の癌での癌化のプロセスを明らかにするでしょう。
これらの知見は、まず、癌の早期診断（遺伝子診断など）に応用され、次いで、特定の癌の治療薬の開発に貢献します。さらには癌の原因（環境要因や変異原など）の解明や、その原因がどのように細胞の癌化を引き起こし、進行を助けるのか（すでにいくつかは遺伝子の修復機構の異常であることが知られています）を明らかにすることが期待されます。
令和4年(2022) 5月14日 -No.45/3-
世界で最も使われている新型コロナウイルスのワクチンはファイザー製やモデルナ製ではありません。中国の不活化ワクチンです。中国政府のワクチン外交のおかげで、世界で接種された110億本のうち、SinovacとSinopharmを合わせて50億本に相当すると予想されています。しかし、多くの研究で不活化ワクチンは２回接種しても中和抗体が誘導されないと報告されています（Nature誌１月20日号）。中和抗体はウイルス防御に有効な免疫応答です。世界的にみると重症化や入院が抑えられているようです。
さらにオミクロン株に対しては全く中和抗体が誘導されないという報告や、３回目の接種でそれなりの割合で中和抗体が誘導されたという中国の報告などがあり、結論は出ていません。中和抗体が誘導されない場合、何が効いているのでしょうか。結合するだけの抗体でもウイルスは貪食細胞に食べられるとか、T細胞による細胞性免疫による感染細胞の処理が一定の効果をあげていると考えられています。これらの免疫は中和抗体ほど強力な抗ウイルス効果はないと考えられています。
中国では、現在、オミクロン株による感染が広がっています。中国のワクチンで危機を乗り切れることができるのでしょうか。
令和4年(2022) 5月21日 -No.46/3-
一時期、日本でも外来種のヒアリが港に侵入して巣を作ったというニュースがありました。毒を持ったヒアリは噛まれると腫れるので危険外来種として監視が強化されています。世界ではもっと恐ろしい蟻がいます。その名はラズベリークレイジーアント（Tawny crazy ants。学名Nylanderia fulva）。雑食性で、どんな生物でも襲って食べてしまう。ブラジル原産のこの蟻は米国でヒアリを追い出して増殖中です。
クレージーアントは数百キロの範囲に渡ってたくさんの巣を作り（Supercolonies）、共同して勢力を拡大します。コオロギやサソリなどの節足動物を襲い、トカゲや蛇を追い払い、生態系を変えてしまいます。困ったことに住宅に入り込み、機械、ノートパソコンやスマートフォンの中にまで侵入し、壊してしまう。蟻は機械を食べるのではなく、電線を喰い破り、回路をショートさせます。しかも感電した蟻が放出する化学物質で、仲間の蟻が攻撃者を探して集結するため、アリが大量に入り込んで回路を壊してしまうのです。クレージーアントを殺虫剤で攻撃すると、大量の蟻が押し寄せます。
しかし、朗報です（Scienceニュース、３月22日）。クレージーアントに感染して殺してくれるカビが発見されました。微胞子虫に分類されるMicrosporidian nylanderiaeは蟻に経口感染します。カビは銛のような突起を伸ばして蟻の細胞に侵入して胞子を生産します。感染した蟻は数か月で死に至ります。
このカビの恐ろしいのは感染した働きアリから幼虫に感染し、巣全体を崩壊させることです。研究者は米国テキサス州オースチン市近郊とEstero Llano Grande State Parkにはびこっていた蟻の巣の入り口に、実験的に感染した数千匹の働き蟻を放ちました。7か月でカビは巣全体に広がり、2年後にはアリは全滅しました。クレージーアントは冬の間は女王が卵を産まないので、春には大部分の働きアリが死に絶え、巣を維持できなくなったと推測しています。
生物学的な対策（生物農薬と呼ばれます）は、通常、数を減らすだけで、対象を絶滅させることはありません。カビはクレージーアントを駆逐してくれるか。それには2か所での成功の理由を解析し、さらにデータを積み上げる必要があります。カビがホームセンターの除蟻コーナーに並ぶのはもう少し先になりそうです。
令和4年(2022) 5月28日 -No.47/3-
皆さんもお気づきと思いますが、新型コロナウイルスの流行はほぼ6ヵ月おきに拡大し、その理由は新たな変異株が原因です。前回は2月を中心にオミクロン株がピークになりましたので、次は8月ごろ、オミクロン株のBA4，5タイプが流行すると予想されます。昨年の８月は東京オリンピックでデルタ株の流行がありました。
オミクロン株のふるさとともいえる南アフリカでの流行も同じ間隔で起こっています（Nature誌５月22日号）。南アフリカでは新型コロナが侵入してきた2020年の８月に最初の変異株の流行があり、年末から年明けにかけてベータ株が流行しました。そして、2021年５月から７月にかけてデルタ株、オミクロン株は年末に流行し、そして今年３月にオミクロン株のBA4，5タイプが流行を始めています。
世界中で新型コロナウイルスのゲノム塩基配列が調べられ、これらの変異株の系統樹が作られています。オミクロン株はアルファ株、ガンマ株のグループの片隅から急激に感染者を増やし、世界的に流行しました。その理由は増殖スピード、感染のしやすさが挙げられていますが、もう一つ、現在使われているワクチンが十分に効かないこと。アフリカなどに配られたのは中国製のワクチンであることは、先日、紹介しました。
記事ではこれらのことからオミクロン株由来の株が季節性インフルエンザのように小さな変異を繰り返して流行を繰り返すことに警鐘を鳴らしています。
もう一つ考えなければならないのはデルタ株です。オミクロン株が属するグループから系統樹上で遠い位置にいるので、オミクロン株によってできた感染免疫の効きが悪い可能性があります。デルタ株は世界的に流行した株で、現在でも患者が発生しています。この系統から新たな流行株の一派が生まれるかもしれません。
オミクロン株に対するmRNAワクチンは現在臨床試験中。デルタ株の変異タイプが出てくると、今しばらく警戒を続ける必要があるでしょう。
令和4年(2022) 6月4日 -No.48/3-
ウイルスは小さな殻の中に自身の遺伝子を包み込んで細胞に感染します。つまり、ウイルスから遺伝子を抜き出すと、別の薬をいれるナノカプセルに使える。ウイルスの殻だけからなるナノカプセルをウイルス様粒子（virus-like particle, VLP）と呼びます。ウイルスは標的細胞もある程度絞ることができるので、優れたナノマシーンになるのです。
最初に入れられたのは、入れやすい遺伝子でした。遺伝子治療の夢を実現させるはずだったウイルスベクターは1999年に18歳の患者が重度の肝炎で死亡したことで一気にブレーキがかかりました。もっと安全なウイルスなどがベクターとして試みられてきましたが、入れるものを遺伝子でなく、タンパク質とRNAに変えることでより安全で効率的なナノマシーンに変えることができました（Scienceニュース1月12日）。
アデノ随伴ウイルスという小さなウイルスの殻に入れられたのはCrisper-CAS9タンパク質で、ガイドRNAの特異性を生かして遺伝子の特定の塩基配列を切断します。この反応によってゲノムの不要な遺伝子を切り出す治療が期待されます（ゲノム編集）。
Crisper-CAS9タンパク質＋ガイドRNA複合体（以降、複合体と略します）は細胞の核の中で遺伝子に働く必要があります。そのためには核移行シグナルをつけておけば、複合体は核へ入り込んで治療行為をします。問題はウイルスの殻に包むときです。ウイルスの殻は細胞質で組み立てられるので、複合体と出会うことがない。
研究報告では核移行シグナルを覆うペプチドも複合体にくっつけて、ウイルス粒子を作るときは細胞質にとどまるようにしました。ついでに、覆いのペプチドを分解する分解酵素もウイルスの殻に入れることができました。さらに、殻を特定の細胞に感染するように細工もしました。複合体の入ったウイルスが標的細胞に感染すると複合体が細胞質に放出され、一緒に放出された分解酵素で核移行シグナルの覆いが外れます。複合体は核へ入り込んで、問題の遺伝子を切り出すという仕組みです。
実際には肝臓の細胞で発現し、コレステロール代謝の異常と心臓疾患を引き起こすPCSK9という遺伝子を編集するVLPが作られました。モデルマウスの血管内に投与すると63%の肝臓細胞でPCSK9遺伝子が編集されました。この新しいナノマシーンはモデルマウスの網膜の遺伝子を修復し、ある程度の視力を取り戻したことも報告されました。
今までの遺伝子治療に比べて10倍の効率を持つこのナノマシーンは遺伝病を治療する夢を再び現実へ引き寄せたのです。
令和4年(2022) 6月11日 -No.49/3-
蚊は伝染病を媒介します。特に熱帯地方ではマラリアをはじめ、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、数年前に話題になったジカウイルスも、蚊によって運ばれます。ジャングルなどに生息する蚊を殺虫剤で撲滅しようにも、ほかの昆虫に対する影響が大きく、実用的ではありません。
そこで登場するのが遺伝子組換え蚊。野生のメス蚊と交配して、メスの子供は成熟前に死んでしまう遺伝子を組み込んだ蚊が開発されました。生まれたメスは成熟前に死に、オスは遺伝子を持ってさらに野生のメスと交配します。第二世代になると生まれたオスの半数が遺伝子を持つことになります。遺伝子組換え蚊を用いた野外応用試験の結果が報告されました（Nature誌、４月22日号）。
米国のベンチャー企業は、2021年、500万匹もの遺伝子組換えオスをフロリダキーズ諸島に放ちました。フロリダキーズはフロリダ半島の南端に位置し、サンゴ礁からなる列島です。遺伝子組換えオスの卵をポットに入れて放置し、そしてそのポットはメスが産卵するための水たまりにもなるので、罠として置いておきました。ポットから定期的に蚊の卵、合計22,000個を回収し、遺伝子を調べました。すると、組換えオスを放った当初はほぼすべてのメスが成熟前に死に絶えました。しかし、致死遺伝子は２-３か月（蚊の世代にして３世代）で見られなくなりました。
ベンチャー企業はさらに規模の大きな試験を計画していますが、当局からの許可を待っている最中です。結果は上々とも言えますが、これでウイルスの媒介が防げるのかはまだ結論が出ていません。米国本土を含めて、フロリダキーズでは危険なウイルスがおらず、本当に感染症の抑制に至ったかの結論が出ていません。また、蚊の数が少ない場合でも感染症は広がるという研究結果もあり、解決すべき課題は山積みです。
それでも地元の蚊の撲滅を目指す会などの市民団体からは高く評価されています。フロリダキーズでは2010年と2020年に70人ほどのデング熱患者が出ました。また、2017年には卵が産まれなくなるボルバキアを感染させた蚊を放つ試験も行われています。試験の実施について、2016年には33の地区のうち31の地区で住民投票による賛成を得ています。環境保護団体などからの反対意見もありますが、しばらくは野外試験が繰り返されるでしょう。
令和4年(2022) 6月18日 -No.50/3-
植物にも病気があります。今日紹介するのは、小麦のうどん粉病。中国で40%の小麦に被害を与えることもある真菌による感染症です（Nature誌2月9日号）。
うどん粉病に耐性のある植物は天然に存在します。1940年にエチオピアで発見された大麦は、その後、品種改良に応用されました。残念ながら、うどん粉病に耐性の株は生育も実りも劣っていました。1980年になってようやく生育もよい株が作り出されました。同時に耐性遺伝子の調査も進み、Mildew resistance locus O (MLO)の突然変異であることが判明しました。
MLOに異常があると、うどん粉病の菌糸が細胞に入り込もうとすると細胞壁を厚くする反応が起きて、うどん粉病菌が感染できなくなります。品種改良された株は性質が不安定でしたが、ついにゲノム編集技術により安定した株が作り出されました。
中国の研究者はゲノム編集技術で6個あるMLO遺伝子すべてに変異を入れて株を作り出しましたが、その中で一株だけ、成長の良いものが見つかりました。さらにゲノムを調べてみるとその株はMLO遺伝子の近傍にある領域を欠失していて、そのためにTonoplast monosaccharide transporter 3 (TaTMT3B)遺伝子の発現が向上していたのです。この遺伝子は糖を運ぶタンパク質をコードしていますが、メカニズムはわかっていません。現在はこの株の生産性を確認中。限定的開放系での栽培でも良好な成績を上げています。
さらにMLOやTaTMT3Bはイチゴや胡椒、キュウリでも見つかっており、これらの作物にもうどん粉病の耐性を与えられるか興味のあるところです。
令和4年(2022) 6月25日 -No.51/3-
かつてはオオカミは家畜や時には人を襲うために害獣と見做されて、駆逐の対象となっていました。しかし、現在では食物連鎖を正常に保つためには必要な捕食者と考えられています。オオカミが絶滅してしまった日本ではシカやイノシシなどが増えすぎて、害獣になっています。
皆さんは寄生虫は動物の体内に入り込んで栄養分を奪い、時には病気にしてしまう小さな生物というイメージがあると思います。しかし、複雑な生態系を保つためには、一見、害虫と思われる動物も、絶滅の危機に瀕していたら救う必要がある。それが寄生虫であっても（Scientific American、５月号）。忌み嫌われる寄生虫ですから実態は明らかではないのですが、絶滅危惧種はかなりの数に上るでしょう。報告では、この先数十年で、30%の寄生虫は絶滅すると予想しています。
寄生虫の研究や保護について紹介した記事ですが、寄生虫が宿主を操る話を２つ紹介します。
扁形動物の中の吸虫、Euhaplorchis californiensisは大きな頭と長い尾を持つ寄生虫です。幼生の時は巻貝の中で生活していますが、やがてメダカのような小さな魚に寄生します。最終宿主はサギ類の腸内です。通常はおとなしくしている寄生虫ですが、時期が来るとメダカの脳内に嚢胞を作り、宿主を狂わせます。運の悪いメダカは水の上を跳ね回るので、たやすくサギに見つかって食べられてしまいます。吸虫はサギに餌を提供しますが、同時に自分の繁殖の場も得ます。
日本にはコオロギに寄生する長い線虫がいます。この線虫もコオロギを狂わせて水に飛び込ませます。コオロギを食べさせたいのはイワナ。こうしてイワナは60%もの栄養をコオロギから得ていて、他の水生昆虫とイワナ自身、そして線虫が得をする仕組みになっています。
この例からもわかるように、寄生虫は多種類の宿主を渡り歩く必要があるので、豊かな生態系がないと生きていけません。そうです。魚の切り身などで小さな寄生虫を見つけたら、もちろん取り除いて切り身は熱を加えて調理しますが、同時に、この魚は豊かな生態系で育ってきたのだと得した気分になってほしいものです。
令和4年(2022) 7月2日 -No.52/3-
流行が認められてから、５月初旬から30か国で2000人の患者が報告されたモンキーポックス。今まではアフリカ以外ではほとんど感染がなかったのになぜ？という疑問と、感染者は圧倒的に同性愛の男性なのはなぜ？（これはニュースにはなっていないのでは？）という疑問があります。報告は２つ目の疑問について調査したもので、おのずから１つ目の疑問にも答えが出たようです。
イギリスの研究者が152人の患者にアンケートをしたところ、151人が同性愛者であると答えました。そして患者の行動様式を同様にインタビューして調査した結果を報告したのです。
彼らは狭いネットワークでありながら、非常につながりが強く、常に複数の相手と関係を持つような状態でした。モンキーポックスは感染するのに性行為が必要なわけではありません。皮膚と皮膚の接触でも感染します。感染力は弱いものの、接触が濃厚であれば感染が広がると予想されました。
2000年代には多剤耐性ブドウ球菌が同じように同性愛の男性に感染を広めた例があるそうです。この場合、同性愛の男性の集団からトレーニングジムで広がり、運動選手が感染し、そして刑務所でも感染が広がりました。この例にもみられるように特定の嗜好と関連されるのではなく、一般の人にも感染が広がる危険性があります。
この話を読んでいて思い出されるのはAIDS（エイズ）です。このレトロウイルス感染症も最初は同性愛の男性が感染の中心でしたが、やがて娼婦から一般の人々にも感染が拡大しました。もっとも、エイズで最悪の事態だったのは血液製剤により、その薬を必要とする患者に感染が広がったことです。
モンキーポックスは、風土病に近い感染力の低い感染症と考えられていますので、適切に対処すれば恐れることはありません。少なくとも水疱が現れるので見てわかるはずですから。
令和4年(2022) 7月9日 -No.53/3-
インターフェロンは抗ウイルス作用のあるサイトカイン医薬品として1980年代に華々しくデビューしました。同時に抗がん作用も期待されたのですが、特定の癌にしか効果はなく、本業のウイルスの治療薬としてもC型肝炎ウイルスの治療薬として一時期ブレイクしただけでした。
では新型コロナウイルスに対してはどうでしょうか。米国のNIH（国立衛生研究所）やWHO、Synairgen社は大規模な臨床試験を行いましたが、残念な結果に終わっています。ところが、ブラジルのEiger社が有望な結果を発表しました（Scienceニュース5月5日）。
私が驚いたのはインターフェロンλが使われたことです。過去に成功したインターフェロンはα型やβ型で、NIH等が使ったのもすでに医薬品として許可を得ているα製剤やβ製剤でした。インターフェロンλはαやβ（I型）と違うIII型インターフェロンです。λ製剤を開発していた会社があったのには驚きました。
NIH等が調べたのは重症患者への治療効果でした。一方、Eiger社は初期の患者でその後の症状の悪化を調査したのです。その結果、治療群で2.7%が病院に入院、一方で、プラシーボ群では5.6%が病院に入院して、その差は統計学的に有意でした。しかも1回投与。Pfizer社のPaxlovidは5日連続で服用しなければなりません。
そもそもインターフェロンはウイルス感染の初期（数時間から数日）に分泌されて、ウイルス感染を抑え、その後、免疫を刺激する分子です。初期に投与するのが理にかなっています。また、インターフェロンλは主に呼吸器系で作用し、全身で作用するαやβの持つ副作用も弱いことが知られていました。
インターフェロンλのレセプターを人工的につぶしたマウスでは新型コロナウイルスはとても増えやすくなっていましたし、新型コロナウイルス患者の肺や喉、鼻の分泌物からインターフェロンλが見つかっており、症状に逆相関していました。すなわち、感染防御に関係していると考えられました。
Eiger社はこの結果を受けて生産体制を整えていて、年末には30万回分のインターフェロンλ製剤を供給できるそうです。ただし、注射でも症状は改善されず、重症化の阻止だけです。果たして売れるでしょうか。
今週は法事で出かけています。来週はお休み。次の配信は7月23日の予定です。
令和4年(2022) 7月23日 -No.54/3-
オートファジーは細胞内の高分子やオルガネラを丸ごと消化する細胞の仕組みです。それは細胞が飢餓に陥った場合のエネルギー源として自分の一部を消化する仕組みとして発見されました。オートファジー（autophagy）の語源でもあります。そのほかにも機能しなくなったタンパク質やオルガネラを処分する掃除屋としての役割があり、また、細胞内に侵入してきた細菌なども処分します（生命を守る仕組み オートファジー 老化、寿命、病気を左右する精巧なメカニズム 吉森 保著 ブルーバックス2190、2022年）。
オートファジーが処分する対象には細胞内に侵入してきた細菌が含まれています。細菌は細胞内に入り込むために細胞が外のものを食べる仕組み、ファゴサイトーシスを利用します。細菌は細胞に接着してファゴソームを誘導し、食べられることで細胞内に侵入し、消化されうる前にファゴソームの膜を破壊して細胞質へ脱出します。細胞質にいる限り、免疫系からは隠れていることができ、また、栄養分も豊富なので細菌にとっては住みよい環境です。
先の本には、ファゴソームごと細菌を消化する、選択的オートファジーという仕組みがあることを紹介していました。細菌が入り込んだファゴソームが破壊されたことが引き金になってオートファジーが誘導されます。穴の開いたファゴソームの何が目印になるのか？
細胞内には不要になったタンパク質を分解するユビキチンシステムがあります。不要なタンパク質や壊れて機能しないタンパク質に、ユビキチンという小さなタンパク質を目印としてつけて、それをプロテアソームというシュレッダーのような装置が分解します。穴の開いたファゴソームにもユビキチンが結合しており、それが目印になっているのではないか。
新型コロナウイルスのmRNAワクチンはカチオン性脂質の粒子で包んで注射されます。カチオン性脂質の粒子はファゴサイトーシスで取り込まれて、ファゴソームの膜に穴をあけて包まれたmRNAを細胞質に放出します。ここからは私の思い付きです。このときにオートファジーを誘導するのと同じ仕組みが働き、免疫系も刺激するのではないだろうか。
細胞にとってファゴソームが破壊されるのは異常事態です。細胞内に侵入した細菌やウイルスを見張るレセプターもあり、また、細胞が壊れたときに異常を知らせるレセプターもあります。カチオン性脂質はファゴサイトーシス系を乱すものであるためにmRNAを運ぶほかに免疫系を刺激する役目もある。実際、ワクチンの副作用である発熱や投与局所の腫れは免疫反応です。ユビキチンはオートファジーを誘導しますが、免疫系を動かす（サイトカインを誘導する）物質は別にあるはずです。
令和4年(2022) 7月30日 -No.55/3-
抗体を利用した医薬品はその特異性から標的分子が決まっている疾患に対する治療薬として注目されています。しかし、もともと感染防御という観点から研究がすすめられた抗体も、医薬品としては感染症治療薬として影が薄いのは否めません。新型コロナ感染症でもmRNAワクチンよりも１か月早く承認されたにもかかわらず、ワクチンほど注目を浴びませんでした。その状況についてレポート（Nature誌、6月30日）を紹介します。
最大の理由はコストです。新型コロナウイルス抗体医薬のお値段は１回2,100ドルほど（REGEN-COV）。一方で、ワクチンは20ドル、経口治療薬は530ドル（Paxlovid）です。もう一つは投与方法です。ワクチンは筋肉内注射、経口治療薬は飲み薬なのに対して、抗体医薬品は通常、点滴投与です。したがって患者は入院する必要があります。
抗体医薬品の魅力は特異性だけではなく、開発に時間がかからないこともあります。新型コロナの場合も２種類の抗体のカクテルである医薬品が承認されたのはmRNAワクチンの１か月前でした。標的となる抗原がわかればそれでモノクローナル抗体を作製し、性能を確認するだけです。すでに抗体医薬品の大量生産技術はソフトもハードも出来上がっていますから、有効な抗体が見つかればそのプラットフォームに載せるだけで生産できます。また、過去の開発情報からチェックすべき副作用もわかりますから臨床試験も整然と行うことができます。
すでに、米国では100種類以上の抗体医薬品が承認を受けて販売されています。その対象のほとんどががんと免疫疾患（アレルギーや慢性炎症）です。がんはもちろんのこと、免疫疾患も難治療性ですので、抗体の特性を生かした特効薬も多く、市場は世界で15兆円に上るともいわれています。なぜ感染症治療薬が少ないのでしょうか。
感染症は発展途上国に多く、患者は高価な抗体医薬品を使うことができません。また、先進国でも流行するような感染症は10年に1度程度で、継続的な市場が期待できないのです。現在考えられている対策は、すでに知られている感染症で、今後も流行を起こしそうな微生物を選んで、あらかじめモノクローナル抗体のデータベースを作っておこうという動きです。
しかし、今回の新型コロナウイルスは人では初めての流行でした。予測不能な感染症の発生ですから、ワクチンや治療薬の他にも抗体医薬品も薬品棚に並べておく必要があるでしょう。
令和4年(2022) 8月6日 -No.56/3-
生体防衛論でも細菌に感染するウイルスを簡単に紹介しました（38．バクテリオファージ）。バクテリオファージは細菌に感染して増え、殺します。そのため、細菌感染症に対する武器として使うための長い研究の歴史があります。なかなかうまくいかなかったのですが、ここにきてうまい方法が見つかりました（Scienceニュース、7月19日）。
バクテリオファージを薬として使うには大量に増やす必要があります。そのためには危険な病原菌を大量に増やす必要がありました。しかも、細菌はバクテリオファージの感染にすぐに耐性を持つため、1種類の病原菌に対して何種類かのバクテリオファージを使う必要があり、それぞれのバクテリオファージを増やすために、それぞれ、細菌が必要でした。しかも、バクテリオファージが増えた後は細菌の残骸、内毒素や細菌性毒素が残り、バクテリオファージを精製して毒素を除くのが一仕事でした。
そこで、研究者はバクテリオファージを遺伝子から作れないか検討を始めました。使うのは大腸菌で、しかも、抽出液です。内毒素や細菌性毒素はあらかじめ除いてあります。バクテリオファージのゲノムDNAを大腸菌の抽出液に加えると、遺伝子の転写が始まり、mRNAからバクテリオファージのタンパク質ができました。タンパク質は抽出液の中で自己集合してバクテリオファージが完成したのです。
この方法では様々なバクテリオファージを1種類の大腸菌の抽出液で作ることができます。しかも毒素類はあらかじめ除いてあるので精製も楽です。たくさんの病原菌をバクテリオファージの生産のために維持する必要がなくなりました。
さらに、この方法ではプラスミドの遺伝子も使えます。バクテリオファージが細菌に感染するため必要な結合因子をプラスミドで供給すれば、狙った病原菌に感染するバクテリオファージを生産することができ、しかも、遺伝子は元のままですから、生産された子バクテリオファージが他の細菌に感染することもありません。
バクテリオファージ薬は嚢胞性繊維症という肺の重度細菌感染症に臨床応用される計画です。残念ながらまだ新しい方法で製造したバクテリオファージは使われませんが、将来的には、応用され、この治療薬の値段を下げることになるでしょう。
従来は抗生物質が細菌感染症の治療に使われてきました。皆さんも風邪で病院にかかると必ずと言っていいほど抗生物質を処方されます。しかし、細菌は抗生物質に対してすぐに耐性を持つようになり、新たな抗生物質が開発されます。しかし、それも限界に近づいています。多剤耐性菌が出現してから効き目のある抗生物質が1，2種類しかない、もしくは全くない状況になっています。バクテリオファージ薬はこうした多剤耐性菌に対する特効薬として期待されています。
2週間の夏休みを取ります。次回の配信は8月27日の予定です。
令和4年(2022) 8月27日 -No.57/3-
新型コロナウイルスの流行で、世界は新たな感染症の脅威に敏感になっています。その一つがサル痘ですね。同じころに話題になったのが謎の幼児性肝炎（Mystery child hepatitis）です。サル痘と同じくイギリスで報告されたこの肝炎、５歳くらいまでの子供が劇症肝炎を発症し、ひどい場合には死に至る病気です。世界では1,000例以上の肝炎が報告されており、22人が死亡しています。しかし、謎の肝炎ですから報告されていないケースも多くあるでしょう。
当初、アデノウイルスが疑われていたのですが、ヒトで肝炎を起こすアデノウイルスはめったになく、原因ウイルスとは確定されていませんでした。今回、原因ウイルスと思われるウイルスが報告されました（NEW SCIENTIST誌 7月25日）。
スコットランドの研究者は患者の血液の中のすべてのDNAの塩基配列を調べて、健康な子供の血液と比べ、患者に共通にみられるウイルスDNAを探しました。その結果、アデノウイルス随伴ウイルス2型（Adeno-associated virus 2、AAV-2）が見つかりました。同時に9人中8人の患者は組織適合性抗原 HLA-DRB1*04:01を持っていました。組織適合性抗原はT細胞が抗原を認識するときに必要な分子です。
ロンドンのグループは同じ方法で28人の患者のうち27人がAAV-2のゲノムを持っていると報告しました。ただ、肝臓の組織を電子顕微鏡で調べてもウイルスのタンパク質や粒子を見つけることができませんでした。
AAV-2は感染しても症状を出さないウイルスとして知られています。増殖能力は極めて低く、通常、アデノウイルスかヘルペスウイルスが増殖しているときにしか増えることができません。しかもほぼすべての人が幼児期に感染し、ウイルスゲノムは感染細胞のゲノムに入り込んでじっとしています。
なぜ、AAV-2が突然、劇症肝炎を引き起こしたのか？新型コロナウイルスが直接関係している証拠はありません。日本でも手足口病の流行があちこちで報告されています。AAV-2よりは強い症状を引き起こしますが、症状はいたってマイルドで治療しなくても治ります。新型コロナウイルスで衛生環境が良くなったため、本来なら乳児の時に感染して無症状か軽症で終わる感染症が、幼児で感染したために重症化したという仮説もあるようです。
令和4年(2022) 9月3日 -No.58/3-
エイズウイルス（Human immunodeficiency virus, HIV）は42年前に発見され、2020年現在でも世界で3770万人の患者がいて68万人が命を奪われています。42年間の戦いで多くの治療薬が開発され、エイズは死に至る病ではなくなりましたが、それでも完治することはありません。原因ウイルスであるHIVはゲノムを宿主のDNAに挿入し、完全に沈黙することで、治療薬や免疫の攻撃から身を守っています。現在のところ、沈黙しているエイズウイルスゲノムを薬で刺激し、増えてきたところで感染細胞もろとも叩く治療が行われています。効果は劇的ですが、潜むエイズウイルスを全滅させるには至りません。
エイズウイルスが潜んでいる細胞を何とか見つけ、その特徴から潜んだまま、叩くことができないか。そのカギとなるテクノロジーが第24回国際エイズ学会（the 24th International AIDS Conference）で報告されました（Scienceニュース、8月3日）。
その技術は1細胞トランスクリプトームです。患者の血液細胞を分離し、エイズウイルスが感染するCD4を発現する細胞を取り出します。1つの細胞を1つの液滴に入れて、細い管を流しながら、酵素が入った液滴と融合させ、酵素反応を行います（Microfluidics chip）。こうして、1つの細胞からmRNAを抽出し、それぞれを次世代シークエンサーで塩基配列を決定するのです。材料は3人のエイズ患者と3人の健常人からとり、エイズ患者のCD4発現細胞に特徴的なmRNA発現パターンを解析しました。エイズ患者といっても治療の効果でエイズウイルスは抑え込まれているので健康です。1つの細胞から18000のmRNAの配列が明らかにできました。発現しているmRNAの種類からエイズウイルスが潜む細胞のmRNA発現パターン、トランスクリプトームの特徴を調べます。
その結果、エイズウイルスが潜むCD4発現細胞には2つの特徴がありました。一つは細胞を自殺に追い込むシグナル経路（アポトーシス経路）を抑制するタンパク質のmRNA。もう一つはエイズウイルスゲノムの発現を抑え込むタンパク質です。
研究グループはこの仕事に11年を費やしています。そして今まで漠然と推論されてきたエイズウイルスが潜む細胞は免疫の攻撃を受けにくいという印象をトランスクリプトームから明らかにしました。この後はこの特殊なエイズウイルスが潜む細胞をその特徴であるmRNA産物を標的に殺すエイズ治療薬が開発されることでしょう。その暁に、ようやくエイズ患者は再発の恐怖から逃れることができます。
令和4年(2022) 9月10日 -No.59/3-
今週のトピックスは病原性遺伝子島（pathogenicity islands, PAIs）です。第40回で簡単に説明しましたが、ちょっと本格的に説明します（Microbiol. Res. Vol. 229, 126311, 2019）。
PAIsはアドヘシン（宿主細胞への結合）、毒素、エンドトキシン（これも毒素）、インベーシン（宿主細胞への侵入）、タンパク質分泌システム、鉄取り込みシステムなどの遺伝子をコードする病原性細菌の主要な病原性因子です。PAIs は病原性細菌のゲノムに存在し、非病原性細菌または近縁種には存在しません。PAIsは細菌の感染、細胞内生存、およびさまざまな調節システムで重要な役割を果たします。
サルモネラ菌を例にとると、これまでに 23 の APIs が報告されています。APIs は水平遺伝子導入によって取得され、主に病原体の生存、病原性、および拡散に寄与します。主なAPIs は3 型分泌システム (type three secretion system、TTSS) と呼ばれる分子機械をエンコードします。TTSSは細菌のタンパク質を宿主細胞に注入し、細菌の生存のために宿主機構を活用することに関与しています。
サルモネラ菌は水平遺伝子導入を介してさまざまな毒性遺伝子を獲得することで、大腸菌から分岐し、進化したと考えられています。水平遺伝子導入には、接合、形質転換、形質導入などのさまざまな細菌側のプロセスがあります。また、水平遺伝子導入に必要な機能配列として、挿入配列 (IS) 要素、トランスポゾン、プラスミド、バクテリオファージなどが必要です。
水平遺伝子導入によって取得された遺伝子は、細菌に新しい表現型を付与し、特定のニッチでの適応度を高めると細菌に定着します。しかし、取得された外来 DNA の多くは有害であり、基本的な細胞および代謝プロセスに影響を与えて細菌に直接的な悪影響を及ぼします。外来遺伝子は、塩基組成に基づいて転写が抑制される異種サイレンシングによって一時的に活動が停止し、細菌を保護します。
眠った遺伝子が時に特殊なニッチ、たとえば、動物細胞の体内のある場所や免疫細胞による攻撃があったときなど、で活躍するとその遺伝子は細菌ゲノムで生き残ります。外界の刺激で働くプロモータとコンビを組み、さらに別の遺伝子と組み合わさることでAPIsに進化すると考えられています。
令和4年(2022) 9月17日 -No.60/3-
今週のトピックスではNature誌やScienceニュースから記事を紹介してきましたが、生体防衛論、すなわち、免疫学や微生物学の分野ではいつもニュースがあるとは限りません。そこで、医学、薬学の範囲まで紹介する範囲を拡大するか、それとも専門的な総説をもとに解説記事を載せるか、で迷っています。
というわけで先週は後者の解説記事にしてみました。自分でもまだ知らない学説や研究分野がありますので、しばらくはニューストピックスか解説記事を紹介しようと思います。今週は先週紹介したサルモネラのレビューの続きです。
細菌が外界の様子を知り、遺伝子の発現状態を変えるための装置を二成分制御系（two components system、TCS）と呼びます。センサーと連動したリン酸化酵素とリン酸化を受けて活性が変化する転写因子の２つからなります。
先週紹介した、病原菌が持つ病原性遺伝子島（Pathogenic islands、PAIs）の遺伝子の発現をコントロールするTCSもあります。サルモネラではPhoP/PhoQ TCSが主要な制御系です。PhoP/PhoQ TCSは120以上の遺伝子を制御します。PhoPは転写因子で、PhoQはセンサー酵素です。PhoQは環境中のマグネシウムイオンの濃度やpHが下がるとPhoPを活性化します。PhoPは細胞侵入するための遺伝子（invasin）やマクロファージ中で生き残るのに必要な遺伝子、抗菌ペプチド（デフェンシンなど）に耐性になる遺伝子の他、マグネシウムの吸収に関与する遺伝子の発現を増強します。
このほかにも低いpH で応答するTCS PmrA /PmrB（陽イオン性抗菌ペプチドに対する抵抗性、細菌表面のLPSを変化させることで鉄イオン依存性の殺菌酵素に対して抵抗性になる）やPreA/PreB（省略）、SsrA/SsrB、OmpR/EnvZ、BarA/SirAなどがあります。BarA/SirAは SPI-I（サルモネラのPAIsのI（イチ））の一連の病原遺伝子の発現を誘導し、細菌の運動性やバイオフィルム形成に関与します。SPI-II（サルモネラのPAIsのII（ニ））の遺伝子群はSsrA/SsrBとOmpR/EnvZの両方の制御を受けます。
低いpHの環境は哺乳類や鳥類の体の中でどこでしょうか。一つは胃。もう一つは細胞の胃であるエンドソームやリソゾームです。サルモネラは哺乳類や鳥類の消化器中で生き残り、免疫担当細胞に侵入することで免疫系を攪乱し、増殖することで病気を起こします。
令和4年(2022) 9月24日 -No.61/3-
新型コロナウイルスの感染拡大を防止するために各国で大規模なロックダウンが行われました。感染拡大の防止には役に立ちましたが、反面、経済的なマイナスも大きい。ワクチン普及前のロックダウンの効果について、科学的な面からは評価が出たようです（Nature誌、9月8日号）。
感染拡大の指標は基本的再生産係数R0値です。ロックダウンはどの程度、拡大防止に役立ったか、様々な調査、統計に基づいた研究報告が出されました。それらを総合して比較し、効果があった順番、R0をどのくらい減らしたか、が報告されています。
最も効果が高かったのは少人数の集まりの禁止です。R0を0.3ほど減らしました。ついで、学校の閉鎖（-0.2）、国境の封鎖です。そのあとは-0.1の個人的な防護（マスクなど）、行動の制限。評価が分かれたのは大規模な集会の禁止や情報共有や教育です。最後の情報共有や教育はニュースや政府広報による感染の状況や病気の症状などの発表で、多くの人が非初的に行動制限を行ったと評価されています。このような措置をより早期にかつ厳格に実行した国が最も感染を抑え込むことができたのはデータから明らかです。
一方、ロックダウンは社会的には大きな混乱を、経済的には大きな損失を発生しました。経済に与えた負の影響は莫大ですが、感染拡大によって失われたかもしれない命との引き換えです。感染が拡大すると新型コロナウイルスによる直接的な死亡だけでなく、医療崩壊による巻き添え死や生活に行き詰ったための自殺も含まれます。
また、家に閉じ込められたために深刻化したドメスティックバイオレンスや学習機会を逸した子供たちの将来的な損失などもあります。病院に行けなかったために手遅れになったがん患者もいることでしょう。これらのコストを質調整生存年（quality-adjusted life years、QALYs）というそうです。人生の質×失われた年数で計算します。残念ながら、これらを数値化してどちらが大きいかについては定まった評価は未だありません。
将来のパンデミックに備えてロックダウンの効果と損失の研究は今後も続くでしょう。次回はもっとましな政策をとってほしいものです。
令和4年(2022) 10月1日 -No.62/3-
今回のトピックスはサルモネラの細胞内での生活です。
食品などと一緒に体内に侵入したサルモネラ菌。胃の酸や消化酵素、粘液のバリアを通過して小腸へたどり着きました。
行く先の一つは細胞内寄生です。小腸の免疫センターであるパイエル版は小腸内を監視するためにM細胞を介して小腸の内容物を取り込んで、免疫監視の細胞群に放出しています。M細胞はパイエル版の小腸側を覆う細胞です。M細胞の体側にはマクロファージやリンパ球がひしめいています。サルモネラ菌はM細胞のサンプリングの流れに乗って、パイエル版の組織に侵入します。そして免疫細胞に侵入します。
これだけではありません。小腸上皮に直接、侵入することもあります。細胞に侵入するための装置はIII型分泌装置によって細胞内に注入されます。注射筒のようなIII型分泌装置は病原性遺伝子島の一つ（SPI-I）にコードされていて、６種類のタンパク質からなる装置です。細胞内の仕組みをかき乱す５種類のタンパク質を３種類の移送タンパク質が細胞内に送り込みます。細胞内に侵入したサルモネラ菌は栄養豊富な環境で増殖し、細胞は死に、サルモネラ菌が放出されます。
サルモネラ菌の侵入に対して細胞はSOSを発し、免疫担当細胞が駆けつけて免疫応答が始まります。免疫の攻撃から身を守るためにサルモネラ菌は８種類以上の防御タンパク質を生産して対抗します。
マクロファージに食べられたサルモネラ菌は食胞を改造して身を隠します。食胞は本来ならリソゾームと融合して、内容物は消化されますが、サルモネラ菌は多くのタンパク質を分泌してリソゾームとの融合を邪魔します。菌は食胞内で増え、マクロファージはそのストレスに耐えきれずに自殺します（アポトーシス）。死んだ細胞から脱出したサルモネラは次の獲物へと向かいます。
サルモネラが活動している食胞は丸ごとオートファジーで消化されることもあります。細胞側にとっては最後の手段ですね。
令和4年(2022) 10月8日 -No.63/3-
今回で細菌の章は終わりです。まだ描き足りない部分はありますが、そのほとんどは分子メカニズムに関する内容です。哺乳類や鳥類の免疫と細菌の闘いはまだ研究の途上です。
今週のトピックスで取り上げるトピックスが不足する事態は予想していました。そうそうエキサイティングな研究報告は現れません。最近は新型コロナ一色で、ちょっと食傷気味。というわけで、基本的な内容を解説することにしました。サルモネラの話を３つ紹介しました。これからはウイルスの話になりますので、分子レベルのトピックスが多くなります。
細胞には視覚と聴覚はありません。基本は味覚です。触覚もあります。外部の様子を知るための情報に限りがありますので、それを前提にイメージを組み立てる必要があります。例えば、抗体はタンパク質の表面の性質によって結合します。プラス・マイナスの電荷（難しく表現すると、電子雲と原子核電荷の分布）を立体的に配置して、ターゲット表面の立体的なマイナス・プラスの電荷に対応して磁石のように結合するのです。このような結合が細胞にとって外界の様子を知る手掛かりになります。
さて、次回からウイルスの世界を紹介しましょう。少ない遺伝子で精いっぱいの抵抗を試みるのがウイルスです。乞うご期待。
令和4年(2022) 10月15日 -No.64/3-
今週のトピックスでは脳の免疫系を取り上げます。脳は特殊な臓器で、血液脳関門（Blood-Brain-Barrier、BBB）で隔離されています。血液脳関門は血液と脳組織間で必要な物質輸送を行う一方で、血液からの他の者の侵入を許しません。病原体や有害物質はおろか、薬や免疫担当細胞もシャットアウトです。つまり、免疫系から見れば、脳は他の臓器からは完全に隔離されています。神経細胞はネットワークが命。神経細胞の寿命も非常に長い。大切に守られています。体の他の部分のように免疫担当細胞が暴れまわると、神経回路が破壊されてしまうでしょう。
脳の免疫機能が体の他の部分とは独立に存在していることは1920年には報告されていました。腫瘍を体に移植し、拒絶された後は同じ腫瘍は育つことができません。腫瘍に対する免疫が成立したからです。ところが同じ腫瘍を脳に移植すると拒絶されることはなく、脳内に腫瘍を作ることがわかっていました。
体の中をあまねく免疫担当細胞や抗体がめぐるのは血管だけでなく、リンパ管が張り巡らされているためです。脳にはリンパ管がありません。すくなくとも脳の外のリンパ管とはつながっていません。血管がありますが、それは脳の外側に位置しています。
脳内で免疫を担当するのはどんな細胞でしょうか。脳内で神経細胞以外の細胞はグリア細胞と呼ばれています。大きな分類で5種類ありますが、そのうちマイクログリア細胞が免疫担当細胞で言うマクロファージに相当します。免疫担当細胞は骨髄細胞に由来します。マイクログリアも骨髄細胞に由来すると推測されていますが、その証拠はなかなか見つかりませんでした。骨髄から脳内に侵入するには血液脳関門をのり超える必要があります。しかし、そのような現象は観察されません。
体の他の部分に由来する免疫担当細胞が脳に侵入すると、それは多発性硬化症などの病気の時だけです。つまり、脳内で免疫反応が起きるときは病気の時だけだと。普段は免疫細胞が脳に入ることはありません。
しかし、この20年で状況がかなり変わってきました。アルツハイマー病などの研究で脳内の特殊な免疫系が明らかになったのです（Nature誌、6月2日号）。その内容はかなり専門的ですので来週以降に回しましょう。
令和4年(2022) 10月22日 -No.65/3-
脳の免疫系の紹介を始めたところですが、次の新型コロナウイルスの流行株についての記事がありましたので紹介します（Nature誌、10月13日）。
各国で新型コロナウイルスの遺伝子型の解析を行っており、流行している株が報告されています。いずれもオミクロン株の子孫で、イギリスではBA5株の変異型BQ1型の流行があり、インドではBA2株の変異型BA2.75.2型、シンガポールではBA2.3.20型です。これらの変異型はスパイクタンパク質の細胞のレセプターとの結合部位でアミノ酸変異が起きており、中和抗体が結合しにくくなっています。日本でこの冬流行するのはどの型か、気になるところです。日本オリジナルの型かもしれません。
流行の原因は変異型だけではありません。社会活動がコロナ禍以前のレベルに高まっていること、最初のワクチンの効果が減弱していることが挙げられます。当然のことながら専門家は新しいワクチンの接種、とくにオミクロン株が入ったワクチンの接種を急ぐべきだと警告しています。ただ、ウイルスの変異によって感染力は高まりましたが、重症化リスクは高くないので、高齢者や健康に問題のある人に対するワクチン接種を優先すべきだと。
変異型のニュースは聞きませんが、社会的な対応については報道されている通りですね。
令和4年(2022) 10月29日 -No.66/3-
先々週のトピックスでは脳の免疫は他の体の部分とは独立していることを紹介しました（Nature誌、6月2日号）。脳は特殊な臓器で、血液脳関門（Blood-Brain-Barrier、BBB）で隔離されています。脳内ではマイクログリア細胞が免疫担当細胞で、マクロファージに相当します。
脳の免疫と体の免疫とがリンクしていることの最初の手掛かりはノックアウトマウスでした。2008年の報告では免疫機能に必須な遺伝子を壊したマウスを用いました。免疫機能のないマウスで神経細胞の萎縮性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ALS）やアルツハイマー病を誘導すると、正常なマウスに比べて病気の進行が明らかに速いのです。同じ系統のマウスを遺伝子治療により免疫系を復活させると病気に対する抵抗性も戻りました。
最近の報告ではアルツハイマー病の患者では脳を包む膜（髄膜）の脳脊髄液にT細胞が集まっていることがわかりました。T細胞の機能はわかっていません。あるグループは神経細胞を破壊し、アルツハイマー病の進行に一役買っていると推測し、別のグループではアミロイドを除去していると推測しています。
髄膜は脳を包む膜で、外側は硬膜、内側は２層のくも膜とその間のスポンジ状の軟膜からなります。軟膜は脳脊髄液が満たされていて、前段落のT細胞は硬膜と軟膜に存在しています。神経細胞とは直接コンタクトしてはいません。さらに、髄膜の脳脊髄液には他の免疫担当細胞も存在することがわかってきました。しかもその起源は頭蓋骨の骨髄であると。
すべての免疫担当細胞の起源は骨髄です。脳の髄膜では頭蓋骨の骨髄由来の免疫担当細胞が働いていて、他の骨髄由来の免疫担当細胞は入ってきません。脳脊髄関門でシャットアウトされるからです。脳の病気の時は他の骨髄由来の免疫担当細胞が侵入して暴れまわり、脳組織を破壊します。もっとも、暴れるのではなく、効率よく外敵や内なる敵（腫瘍細胞など）を排除しているのですが。一方で、頭蓋骨由来の免疫担当細胞は日常の管理を行い、その性質は穏やかなようです。系統発生的には頭蓋骨は体の外側を覆う外骨格であり、そのほかの骨は体の内部にある内骨格です。骨髄の性質にも違いがあるのかもしれません。
髄膜の組織を調べると独自のリンパ管が張り巡らされていることもわかりました。髄膜リンパ管を行き来する脳専門の免疫担当細胞は日常のパトロールを行っていると推測されています。
長くなってきたので、脳独自の免疫系の詳細についてはまた次回。
令和4年(2022) 11月5日 -No.67/3-
2回にわたって脳の免疫系が特別だという話題を提供しました。脳は体の免疫系から独立した免疫系を持っていること。脳内の免疫細胞は頭蓋骨の骨髄から発生し、監視していること。そして、脳に病的な変化、たとえば腫瘍や感染症が発生すると、体の免疫担当細胞がやってきて脳も巻き込む手荒な処置をすること。そして、今回は脳の免疫細胞が脳の健康を維持する役割についてです（Nature誌、6月2日号）。
まずはマイクログリア細胞（脳内のマクロファージ）の脳の発達における役割。脳は生まれたばかりのころはニューロンが大量の神経線維でつながっています。脳が発達するにつれて、神経線維が刈り込まれて、無駄な結合は除かれます。この除去に関与するのがマイクログリア細胞。実験的にマウスのマイクログリア細胞の働きを抑えると神経線維が除去されず、マウスは異常行動を示しました。そこには脳の境界で発見されたT細胞も一役買っているようです。
脳の免疫担当細胞と体の免疫担当細胞の間の情報交換にはサイトカインやケモカインが必要であることもわかってきました。インターロイキン１やインターフェロンなどの影響が調べられています。実験的にマウスでこれらのサイトカインやケモカインが働かないようにすると記憶や学習、社会行動に異常が発生するという報告があります。
逆に脳の機能が免疫応答に影響するという研究もあります。大腸炎が発生しているときには脳の中で意欲に関係する島皮質の一部のニューロンが活性化している。このような例をひも解くと心因性の疾患の原因を突き止めることができるかもしれません。
未だマウスでの知見ですが、いずれ人間にも応用され、脳と免疫、健康の関係が治療に結びつく時代が来ることでしょう。東洋医学ではすでに経験によって一部実現しているかもしれません。
令和4年(2022) 11月12日 -No.コラム3/3-
動物の腸内には様々な細菌が棲みついています。腸内細菌ですが、最近では腸内細菌と健康との関連が実証されています。昆虫では必須の共生腸内細菌がいるようです。日本の産総研の研究を紹介します（8月5日プレスリリース）。
研究対象は植物の害虫でもあるチャバネカメムシです。共生細菌（腸内細菌科Pantoea属の一種）を保菌していて、しかも成長に必須です。
共生細菌は親から子へ伝えられます。カメムシのメスは卵を産み付けるとその表面に自分の持つ共生細菌を塗り付けます。誕生したカメムシは卵の殻の共生細菌を食べて腸内に取り込みます。
卵の共生細菌を殺菌剤で取り除くと生まれたカメムシは健康に育つことができず、子孫を残せません。Pantoea属細菌の代わりに、哺乳類の腸内細菌である大腸菌を卵に塗り付けてみました。すると、不健康で小さく、茶色の濃いカメムシが少数だけ生き残り、次の世代を残すことがわかりました。
そこで、大腸菌がPantoea属細菌の代わりになるのかを実験することにしました。一般に生物が共生関係を築くためには長い時間がかかると考えられています。ということで突然変異率が100倍になるように遺伝子操作された大腸菌を用いました。
除菌した卵に大腸菌を塗り付けて大腸菌を保菌したカメムシの系統を作り出しました。さらに、進化を加速するために最も早く成虫になったメスの大腸菌を次の世代の卵に塗り付ける系統と、目印のために緑色の濃いカメムシの大腸菌を次の世代に塗り付ける系統を作り出しました。
系統は2年後には10世代前後になり、大腸菌の形態や分泌する細胞外物資の量が変化していました。また、転写産物（mRNA）を網羅的に調べると、大きく転写パターンが変化していました。しかし、大腸菌の遺伝子の変化を調べたところ、候補となる突然変異はそれぞれの系統で１つの遺伝子制御にかかわる遺伝子のみでした。それぞれの突然変異を導入した大腸菌をカメムシに感染させたところ、緑色で大型の健康なカメムシに育ちました。
つまり、あっけなく共生細菌ができてしまったことが示されました。あっけないというのはわずか１つの遺伝子の変化で共生関係が成立したということです。その遺伝子はたくさんの遺伝子の発現に関係しますので、大腸菌の性格はだいぶ変化します。
なお、大腸菌もPantoea属細菌も同じ腸内細菌科になりますので、近いと言えば近い関係です。共生関係の変化は具体的にどのような変化なのか、今後のテーマです。
令和4年(2022) 11月19日 -No.68/3-
鳥インフルエンザが世界的に流行しています（Nature誌10月21日）。イギリス、フランスで警戒宣言が出され、南アフリカでは数十羽のペンギンが感染で死亡し、米国ではサンクスギビングの七面鳥が値上がりしました。ヨーロッパでの流行は過去最高件数です。
韓国でも10月に今シーズン初めての発生があり、日本でも今月に入ってから、すでに11件の発生がありました（11月17日現在）。茨城県では100万羽の鶏が処分されました。この数年でも早く多い発生です。この数年を見ていると発生の多い年と少ない年の差が大きいことがわかります。養鶏農家の対策はさほど変わっていないでしょうから、原因はウイルス側にありそうです。
高病原性鳥インフルエンザは2000年以降に発生が劇的に増えました。それ以前は日本では50年以上発生が見られませんでした。急に感染例が増えた理由には2つの理由が考えられます。最近のインフルエンザウイルスには宿主域を拡大する突然変異と増殖を速くする突然変異が起こったと考えられます。
人間のインフルエンザウイルスの例のように、インフルエンザウイルスでは季節ごとに遺伝子が少しずつ変異したウイルスが出現します。感染増殖する能力が高いウイルスが2000年以降出現し、感染被害が広がったとする考え方です。
もう一つ考えられる理由はウイルスが感染する鳥の種類が増えたためです。鳥インフルエンザはカモやハクチョウなどの水禽類に感染し増殖しますが、病気は起こしません。水禽類には渡り鳥も多く、秋に温暖な地方に飛来し、春に寒冷な地方に帰っていきます。つまり、冬の到来とともに鳥インフルエンザの流行が始まり、春に治まるというサイクルを繰り返しています。
最近になって症状を出さないはずの白鳥やカモ、鶴の死骸からインフルエンザウイルスが検出されたり、カラスなどの野鳥からも検出されるようになりました。もっとも、環境省が調査を始めたのも最近のことですが。
しかも、最近では哺乳類でも感染が見つかりました。豚はよく知られていますが、アザラシやボブキャット、スカンクが新顔です。人も例外ではありません。
効果の高いワクチンが開発できないため、また、死亡率が高いために現在でも封じ込めの最良の方法は感染が発生した農場ごとで全ての鶏の殺処分です。被害が大きいのは現代の養鶏が狭いスペースでたくさんの鶏を飼育するためです。いったんウイルスが養鶏場に侵入すると、増殖したウイルスが高密度に飼育された鶏の中であっという間に増殖します。
新型コロナウイルスの被害を目の当たりにした社会は鳥インフルエンザウイルスの被害も放っては置けません。とはいうものの、全国の養鶏場は対策も限界です。さらにコストをかけて飼育環境の改善や衛生対策を行い、卵や鶏肉の値段を上げるしかないでしょう。
令和4年(2022) 11月26日 -No.69/3-
どんなウイルスも感染増殖できなくなる体を手に入れられるでしょうか。大腸菌を使ってそんな体を人工的に作り出した仕事の紹介です（Nature誌10月21日号。オリジナル論文はScience誌）。
着目したのは遺伝暗号です。遺伝暗号は核酸を遺伝子として持つすべての生物に共通です。核酸以外の遺伝子は見つかっていませんから、実質上、ウイルスも含む地球上のすべての生物です。ウイルスは感染した細胞のタンパク質合成系を利用していますから、この遺伝暗号を書き換えてしまえば感染したウイルスも増殖できなくなる。
最初に行われたのはストップコドンの改変です。コドンは３個の塩基からできていますので、4x4x4の64種類あります。そのうちの3個はストップコドン。つまり、ここでタンパク質の情報は終わり、ということで、リボソームはmRNAから外れます。
大腸菌の遺伝子は約4,000ありますので、このうちの1300余りの遺伝子のストップコドンを他の2つに置き換えたことになります。さらに、削ったストップコドンに対する解放因子（release factor）遺伝子を削除します。大腸菌は何事もなく生育できますが、感染したウイルス（細菌の場合はバクテリオファージ）は一部のタンパク質合成に支障をきたします。残念ながら、この仕組みが効かないバクテリオファージはすぐに見つかりました。
そして、次に行われたのがセリンコドンの改編です。セリンコドンは６種類あり、そのうちの２つは別のtRNAで認識されます。このtRNAを欠失させ、大腸菌の4000個の遺伝子の中にある２つのセリンのコドンを残りの４つのコドンに書き換えました。一つの遺伝子には複数のセリンコドンがあったでしょうから大変な作業です。ところが、豚や鶏の糞などから12種類もの耐性バクテリオファージが見つかったのです。
最後の手段として、削ったセリンコドンをロイシンという性質の違うアミノ酸に置き換えるよう、新たなtRNA遺伝子を入れました。この大腸菌syn61Δ3ではこのtRNAは働きませんが、バクテリオファージでは３分の１の確率でセリンがロイシンに変わります。効果はてきめん。12種類のバクテリオファージは増殖できなくなりました。同時にプラスミドも転移しなくなりました。すなわち、抗生物質の耐性遺伝子の伝達も阻止できると考えられました。
果たして本当に人類の創意工夫が自然界の多様性に打ち勝ったのか？これは答えが出ない課題です。
令和4年(2022) 12月3日 -No.70/3-
今週から数回に分けて細胞内の化学反応と構造の関係について今週のトピックスで紹介したいと思います（Nature誌、11月3日号）。記事は細胞内のbiomolecular condensates（生体分子凝縮体）の紹介です。
細胞内の構造体は電子顕微鏡観察により同定分類されてきました。大きな核、ミトコンドリア、葉緑体などは細胞を固定すれば光学顕微鏡でも見ることができます。見つかった構造体は、～体、～装置、～ソームなどの接尾語を付けて表現されます。染色体、ゴルジ装置、リボゾームなど。これらの構造体は膜で包まれている、もしくは構造がしっかりしていて電子顕微鏡ではっきりと区別することができます。また、実験的に取り出して調べることが可能なため、機能の研究が早くから進められてきました。
つまり、細胞内は高度に専門的な工場が多数詰まった袋で、隙間には材料やら老廃物などが詰まっているのだろうというイメージです。
しかし、この10年ほどでしっかりした構造体の他に形成されたり壊れたりするゆるい構造体が存在し、重要な役割を担っていることが明らかになってきました。
生化学の反応はチェーンリアクションになっていて、酵素が集合していれば反応がかなりスムーズに進むこと、また、レセプタータンパク質には多くの情報タンパク質が結合して、付いたり離れたりしていることなどを知識として持っていたので、私もこれらのタンパク質は緩い構造体を形成し、効率よく反応を行っているのではないかと思っていました。生化学の初期の講義では溶液状態の酵素反応を化学反応式や微分方程式で学ぶのですが、混み合っている生体内で果たして同じ原理が成り立つのだろうかと。
これから数回にわたって、(1)この緩い構造体の存在をどのように実験的に証明したのか、(2)どのような構造体が知られているのか、(3)構造体を解析することでどのような応用（ほとんどが薬の開発ですが）があるのか、紹介しようと思います。
今回、本文で紹介するインフルエンザウイルスのRNP複合体も緩い構造体として誕生し、最終的にはしっかりした構造体、外界でも耐えられるようなウイルス粒子に成熟します。
令和4年(2022) 12月10日 -No.71/3-
先週は生体分子凝縮体（biomolecular condensates）を取り上げました（Nature誌、11月3日号）。細胞質にある、このゆるい構造体が高い効率で働いています。
タンパク質が複合体として細胞内に存在していることは、1980年以降、解析が進みました。主な解析手段は遺伝子工学。そしてモノクローナル抗体です。タンパク質は小さいため、光学顕微鏡では観察できません。しかし、電子顕微鏡で観察するには細胞を固定して破壊する必要があります。遺伝子工学的技術を使って、または特異的なモノクローナル抗体に蛍光物質くっつけて、追跡したいタンパク質を光らせる技術が誕生したのです。この技術によって標的とするタンパク質が細胞内外のどこに存在しているか、細胞が生きたまま観察できるようになりました。
遺伝子組み換え技術はGFP（green fluorescent protein：緑色蛍光タンパク質。下村先生のノーベル賞のお仕事）を標的タンパク質に融合させる技術と、そのような組換えタンパク質を細胞内に導入する技術を提供します。モノクローナル抗体は低分子の蛍光色素で標識することができ、細胞表面のタンパク質を染めるのに有用です。細胞が生きていなくてもよければ、細胞膜を溶かして、細胞内にあるタンパク質も染めることができます。
小さな分子でも光れば観察できます。それは非常に遠方にある星が観察できるのと同じです。しかも、分子Aを赤で、分子Bを緑に光るようにすると、AとBが近くにあれば黄色に見えます。つまり、近くに存在するかも観察できます。さらにAから出た光がBで違う色に共鳴するように蛍光色素で標識すると、隣り合っているかもわかります。
こうして様々なタンパク質が複合体を作っていることが解析されてきました。次に、これらの機能するタンパク質を試験管内に取り出して、生体分子凝集体を再構成する研究に進みました。構造体を正しく組み上げるための足場となるタンパク質が見つかると、バラバラに存在していた時の数十倍の効率で化学反応が起こることが証明されました。生体分子凝集体は一連の仕事を効率よく行うために、化学反応論で言う、反応速度と基質濃度を同時に高める効果があったのです。
今週の話はすこし抽象的でしたので、再来週はどんな生体分子凝集体があるかを紹介しましょう。え？ 来週は高知に出張でお休みします。次回の配信は12月24日の予定です。
令和4年(2022) 12月24日 -No.72/3-
さて、連続して紹介している生体分子凝縮体（biomolecular condensates）ですが、今回はどのようなものがあるか見ていきましょう（Nature誌、11月3日号）。
まず、細胞核にある核小体です。ここではリボソームRNAが転写され、リボソームが組み立てられています。真核細胞のリボソームは4本のRNAと82個のタンパク質から構成されています。すなわち、これらの構成要素が詰まった生体分子凝縮体が多数集まっていて、そこから完成されたリボソームが細胞質へと運ばれます。
細胞核には核スペックル（Nuclear speckle）と呼ばれる生体分子凝縮体があります。活発に転写が行われている遺伝子の周りで構成され、そこには転写因子、スプライシング因子、転写されたRNAがあります。特に、転写されたRNAはスプライシングされますので切断されます。生体分子凝縮体は切断したRNAを保持しながら、イントロンとエクソンに分け、エクソンを正しく結合してmRNAを成熟させます。
次の生体分子凝集体はストレス顆粒（Stress granule）です。私も初耳でした。ストレス顆粒は細胞が環境ストレス（熱、低酸素、ウイルス感染など）を受けたときに形成されます。主に翻訳途中のmRNAと、翻訳のためのアクセサリータンパク質から構成され、ストレスによって誕生した変性タンパク質などを閉じ込めます。ストレスが解消されるとストレス顆粒も崩壊します。時には崩壊せずに蓄積することもあり、神経変性病変へと発展します。
最後の例はシナプス後肥厚（postsynaptic density）です。神経細胞から伸びたニューロンが隣の神経細胞と連絡するとき、シナプスが形成されます。このとき、受け側の神経細胞のシナプスの直下に形成される生体分子凝縮体です。ここには数百個のタンパク質が集積していて、さまざまなレセプター、細胞内情報伝達タンパク質、これらを支える足場タンパク質、シナプスを固定する細胞接着タンパク質などから構成されます。シナプス間の速やかなパルスの伝達に役立っていると考えられます。
この記事では４つの生体分子凝集体を紹介しました。不定形でとらえどころのない構造体ですが、活発な反応の場に形成されています。
さて、来週から２週間、年末年始のお休みです。先週休んだばかりですが、悪しからず。次回の配信は1月14日の予定です。
令和5年(2023) 1月14日 -No.73/3-
生体分子凝縮体（biomolecular condensates）を紹介してきました。今回は神経萎縮性疾患や癌で考えられている応用について、記事（Nature誌、11月3日号）から紹介しましょう。
これら２つの病気では健康な時と違う生体分子凝縮体が形成されます。サイズが大きい、凝縮度が高い、場所が違う、などです。例えば、運動神経が委縮する筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ALS）では通常より濃い生体分子凝集体が形成され、特徴的な凝集体へと発展します。また、ある癌細胞では変異した酵素が凝集体を作り、増殖シグナルを絶えず出すために癌細胞が活発に増殖します。
単純な解決法としては問題となる生体分子凝集体が形成されにくくする薬を開発することです。ALSの例では凝集体が固くなりますので、凝集体に入り込んで分解する薬が開発されています。
もう一つは生体分子凝集体に入り込んで、その組成を変える薬です。ある急性骨髄性白血病では細胞内の生体分子凝集体のあるタンパク質が抜け落ちる変化が起きますが、天然の化合物avrainvillamideはそれを正常に戻す働きがあります。ある神経萎縮症では細胞の核内に異常な生体分子凝集体が形成されて核小体が破壊され、神経細胞が死んでしまいます。逆に多発性骨髄腫では核内の生体分子凝集体ががんを悪化させます。これらの場合、ただ生体分子凝集体を壊すのではうまくいかず、組成を変える方法が模索されています。
生体分子凝集体にはある種の薬が集まりやすい性質があります。抗がん剤であるシスプラチンは生体分子凝集体に集まり性質があり、その結果、がんを殺す作用を発揮します。すなわち、単純に細胞内の分子を標的にするだけでは薬の効果が発揮されず、細胞内の生体分子凝集体とのかかわりを明らかにする必要があります。
今回の開発状況の紹介は歯切れの悪い文章になってしまいました。一説によると数百種類の生体分子凝集体が存在するようです。難病と言われた病気も生体分子凝集体がかかわるので効果的な薬ができなかった可能性があります。
免疫関係ではインフラマソームや免疫シナプスという構造体が知られていて、私は生体分子凝集体の一つと考えています。また、ウイルスの複製中間体はもれなく生体分子凝集体でしょう。柔らかくて不安定で、とらえどころのない生体分子凝集体ですが、その理解は生体防衛の仕組みを理解するのに必須と思われます。
令和5年(2023) 1月21日 -No.74/3-
第39話で細菌が昆虫を操るという話題を紹介しました。しかし、操られるのは昆虫だけではありません。哺乳類さえ、操られるという話です（Nature誌。12月8日号）。
調査されたのは米国イエローストーン国立公園のオオカミ229頭。オオカミは一生涯に渡ってその行動が記録されています。そのオオカミの血清でトキソプラズマに対する抗体を調べました。トキソプラズマは哺乳類に感染すると一過性の症状を示し、筋肉や神経に硬いシストを作って眠ってしまいます。抗体ができるので感染しているかどうかが判定できます。
行動記録と感染の有無について調べてみると、感染した個体は、生まれた群れから離れて独立した群れを作る傾向が11倍高い。さらに群れのリーダーとなる確率が46倍も高いことがわかりました。性格的には大胆で勇敢、探索的です。この性格が群れのリーダーとして成功するゆえんでしょう。
トキソプラズマはネコ科の動物の腸内で有性生殖をして卵を作り、糞として排泄されます。卵を食べた動物が感染し、体内にシストを作って一生涯保菌者となります。保菌者を食べた動物も保菌者となります。というわけで、人間社会のトキソプラズマ症との付きあい方としては、猫が糞をする砂場では遊ばない、とか、豚肉はよく加熱して食べましょう、という注意事項になります。
米国のオオカミもトキソプラズマに感染した動物を食べたか、ネコ科の糞を口にして感染したのでしょう。でも、感染した宿主を勇敢にすることはトキソプラズマにどんなメリットがあるのでしょうか。あくまで推測ですが、勇敢なオオカミは自分を守り、群れを守るために大きなネコ科の動物に戦いを挑むはずです。そして、負けて食べられてしまう。そう、トキソプラズマにけしかけられてネコ科に挑み、えさになるのです。現在の北米には大型のネコ科の動物はいませんが、１万年前にはアメリカライオンという体重200kgにもなる大型のネコ科の動物がいました。アメリカライオンとオオカミの関係がトキソプラズマの戦略を成功させたという仮説です。
ところで、人間社会のトキソプラズマは野生社会のトキソプラズマとは約1万年前に分岐したことが知られています。約1万年前は農耕が始まったころです。農耕社会はトキソプラズマを野生の株から引き離して家猫と家ネズミの関係に隔離したようです。この株がネズミだけでなく人間や家畜にも感染して受け継がれてきました。トキソプラズマ症は免疫が弱ったとき（エイズなど）の日和見感染症や胎盤感染したために発症する先天性トキソプラズマ症として見られます。
令和5年(2023) 2月4日 -No.75/3-
末期がんの患者も治療できる最新医療、CAR-T療法。この特別な治療法が保険適用されたこともあり、進化し続けています。11月22日のNature誌よりCRISPRとの組み合わせの紹介です。
CAR-T療法は患者のT細胞を体外に取り出して培養し、遺伝子組み換え技術によりがん抗原に対するT細胞レセプター（キメラ抗原レセプター、chimeric antigen receptor）を導入して加工（CAR-T細胞）、患者の体内に戻す技術です。患者の癌にあったT細胞を作り出して体外で増やして投与するため、効果が非常に高い。効果だけでなく、医療費も数千万円と高く、医療保険を大きく圧迫しそうです。一方で技術も日進月歩です。
今回の報告では遺伝子組換え過程の部分をCRISPR/CAS9という最新の遺伝子編集技術と組み合わせたことが改良になりました。体外で培養する期間が短いほど、患者へのフィードバックが短くなり、また、T細胞の変異の確率も低くなります。
研究者は患者16名を選んでその癌細胞と血液細胞を調査しました。患者はいずれも固形癌。いままでのCAR-T療法は血液癌しか適応がありません。固形癌からサンプルを取り、変異している遺伝子を同定（がん遺伝子）。そのがん遺伝子3種類に対して反応するCARを設計しました。T細胞にCARを導入し、患者に1か月にわたって戻しました。5名の固形癌の進行を止めることができ、副作用が認められたのは2名だけでした。まだ、治療の確率は低いですが、遺伝子編集技術を利用すればさらに改善が見込まれるそうです。
固形腫の治療が難しいのは、がん細胞が周りに免疫抑制のバリア（サイトカインやレセプター）を張り巡らせるためです。そのため、患者の機能不全に陥った免疫細胞を一時的に取り除く処置が必要でした。T細胞にCARに加えて免疫抑制バリアに耐性の遺伝子改変を施すことでこのバリアを突破できます。また、固形腫の周りは栄養学的にも環境が悪く（汚水だらけ？）、がん細胞にとりついた免疫担当細胞は弱ってしまいます。この点についてはT細胞の代謝回路を調整することで対応可能だそうです。
いずれにしろ、遺伝子編集技術を用いてT細胞を強化する方法ですから、今後の発展が期待できそうです。もっとも、庶民も治療を受けらえるように、技術の高度化だけでなく、価格の大幅な改善にも尽力してほしいものです。
令和5年(2023) 2月11日 -No.76/3-
今週のトピックスになるような話題を探していたところ、新型コロナウイルスの研究は多方面で様々な貢献をしていることに気づきました。それらの内容を紹介したいのですが、かなり深い分子レベルの知識が必要です。少しずつ、このトピックス欄で紹介したいと思います。
というわけで、トピックスに入る前に基礎知識。
インフルエンザウイルスのゲノム構造については本編で説明しました。インフルエンザウイルスは８本のゲノムを持ち、原則、それぞれに１つのタンパク質をコードしています。MとNSのみ２つのタンパク質をコードしています。長いもので2341塩基、短いもので890塩基で、８本合計で約18,000塩基になります。
一方、新型コロナウイルスは１本の大きなRNAのゲノムです。29,900塩基の長さを持ちます。この中に25の遺伝子を持っています。特に、5'側の遺伝子はポリプロテインで、1つの大きなタンパク質が16個のタンパク質に分かれて機能します。この部分はウイルス粒子に入らないタンパク質で、主に酵素です。残りの部分は9個のタンパク質で主にウイルス粒子を構成します。
インフルエンザウイルスのゲノムはマイナス鎖で、新型コロナウイルスのゲノムはプラス鎖です。プラス鎖はmRNAとして機能できることを意味し、ポリプロテインは新型コロナウイルスのゲノムがmRNAとして読まれるときに最初に作られるタンパク質です。複製酵素が主要成分で、そのほかにいろいろな機能を持ちます。後半部分の遺伝子はコロナウイルス本来の複製酵素によってmRNAが作られ、タンパク質に翻訳されます。
インフルエンザウイルスで説明しましたが、RNAウイルスの場合、プラス鎖とマイナス鎖が作られてプラス鎖はmRNAとゲノムもしくはゲノムの相補鎖（マイナス鎖ゲノムを持つウイルス；インフルエンザウイルス）になります。マイナス鎖はゲノムもしくはゲノムの相補鎖（プラス鎖ゲノムを持つウイルス；コロナウイルス）になります。
私が大学生であったころ、ウイルスゲノムの複製と転写（mRNA合成）が盛んに研究されていて、ある程度、基本的な構図ができた頃でした。大腸菌の分子生物学からこの世界に入った私にとって、ウイルスの多様性は実に面白く、大学院をウイルス研に決めて進学しました。大学院ではインターフェロンの作用を研究しましたが、ウイルスと細胞のかかわり（自然免疫機構）がその後の興味の一つの核になりました。
ウイルスに対する自然免疫機構はかなり分子生物学の知識を必要とします。少しずつ紹介したいと思います。本編でもウイルスの基本（今は免疫）が終わると、自然免疫機構に入ります。
令和5年(2023) 2月18日 -No.77/3-
新型コロナウイルスの細胞への侵入過程をまとめましょう。
新型コロナウイルスはスパイクタンパク質によって、細胞に結合します。細胞側のレセプターはアンジオテンシン変換酵素２（angiotensin-converting enzyme 2、ACE2）という膜タンパク質です。ACE2は肺をはじめ、消化器や全身の血管に発現しているため、新型コロナウイルスは全身に感染します。
ただくっつくだけでは細胞に侵入できません。細胞側の膜タンパク質であるtransmembrane serine protease 2 (TMPRSS2)によってスパイクタンパク質が切断され、融合ペプチドが露出することで細胞膜とウイルスエンベロープの融合を引き起こします。ウイルスエンベロープは細胞膜と同じ脂質二重層で、細胞膜由来です。細胞膜とウイルスエンベロープが融合すると、ウイルスエンベロープに包まれていたウイルスゲノムは細胞質に放出されます。
また、細胞に結合した新型コロナウイルスは食作用によって細胞に食べられることもあります。そのときは、スパイクタンパク質はカテプシンという別のプロテアーゼによって切断されて、膜融合活性を発揮し、エンドソームの膜と融合してウイルスゲノムは細胞質内に侵入します。
ウイルスのレセプターであるACE2もタンパク質分解酵素。血圧上昇作用の強いアンジオテンシンIIから端のアミノ酸を１個、切り落として、血圧上昇作用を消してしまう酵素です。細胞に侵入するときに必要な酵素も細胞膜上のタンパク質分解酵素。ウイルス感染ではいろいろなタンパク質分解酵素が働きます。
インフルエンザウイルスの場合も細胞側のプロテアーゼ（フリン）によってHAタンパク質が切断されて融合ペプチドが露出し、エンドソーム膜とウイルスエンベロープが融合します。
ウイルス側が細胞側のタンパク質分解酵素を利用している様子を見ると、あたかもウイルスは細胞の様々なタンパク質分解酵素を知っているかのようです。が、これは適応進化の結果であって、適切に切断されるスパイクタンパク質を持ったウイルスのみが感染増殖できることを示しています。
新型に限らず、コロナウイルスは２経路を使って細胞に侵入しますので、細胞に侵入する経路を遮断するには２種類の薬を適切に使う必要があります。すでにタンパク質分解酵素の阻害剤はありますが、適切に使うのが難しく、ここを作用ポイントにした治療薬はまだ開発されていません。
よく知られたインフルエンザの治療薬も細胞侵入が作用ポイントではありません。ノイラミニダーゼ（NA）というインフルエンザウイルス側の酵素をターゲットにしています。ノイラミニダーゼはインフルエンザウイルスが細胞で増えた後、放出されたときに肺組織から脱出するのに必要な酵素です。HAタンパク質は細胞のシアル酸に結合しますが、シアル酸はいたるところにあります。インフルエンザウイルスはノイラミニダーゼでシアル酸を分解して、肺から脱出するのです。
令和5年(2023) 2月25日 -No.78/3-
新型コロナウイルスのゲノムはプラス鎖で、一本鎖RNAです。全長が２万塩基。その３分の２が大きなタンパク質をコードします。僕が学生の頃はコロナウイルスのこの遺伝子領域の構成が不明で、空白でした。残り３分の１にウイルス粒子を作るタンパク質の遺伝子が並びます。今日は空白を埋める巨大タンパク質、ポリプロテインの話です。
ポリプロテインは独立して機能する複数のタンパク質が一度に翻訳され、のちにタンパク質分解酵素で切断されて機能するという、ウイルスならではの遺伝子の利用方法です。新型コロナウイルスのポリプロテインは10個のタンパク質に切断されるpp1a（polyprotein 1a）と16個に切断されるpp1abの2つに翻訳されます。切断された後のタンパク質はNsp1からNsp16の名前が付けられています。Pp1aからはNsp1からNsp10が、pp1abからはNsp1からNsp16が切り出されます。pp1aのmRNAは途中に終始コドンがありますが、pp1abのmRNAはこの終始コドンをスキップするように、転写がずれて（editingと呼ばれます）、大きなポリプロテインができるようになっています。
16個すべてのタンパク質の機能がわかっているわけではありませんが、前半（Nsp1からNsp6）はウイルスゲノムが複製される場を準備するタンパク質、後半（Nsp7からNsp16）はウイルスRNAを合成するタンパク質です。ウイルスRNAにはゲノムRNA、mRNA、cRNA（ゲノムRNAの相補鎖）があり、インフルエンザウイルスで書いたように結構複雑です。
前半のタンパク質にはポリプロテインを切断するタンパク質分解酵素、膜構造を準備する膜タンパク質、細胞側の防御反応を止めるタンパク質があります。タンパク質分解酵素は特異的なアミノ酸配列のみを切断する酵素で、通常、その特異性を利用して治療薬が開発されます。膜構造はウイルスRNAが複製する大きな2重膜の袋（double-membrane vesicle、DMV）で、主に細胞の小胞体の膜から作られます。膜を作り、再構成する膜タンパク質が作られます。ウイルスRNAはDMVの中で複製、転写されるため、細胞側の防御反応から隠されることになります。
最近になってDMVを作るのはプラス鎖で、一本鎖RNAのゲノムを持つウイルスの共通の性質らしいことが分かってきました。これらのウイルスはいずれもポリプロテインを遺伝子に持ちます。小さなピコルナウイルス（ポリオウイルスやノロウイルスが含まれます）、中くらいのフラビウイルス（日本脳炎ウイルスやC型肝炎ウイルスが含まれます）、そしてRNAウイルスで最大のニドウイルス（コロナウイルスやデングウイルスが含まれます）です。もちろん、別種のウイルスで、ゲノム構造も全く違いますが、進化的に関連がありそうです。
令和5年(2023) 3月4日 -No.79/3-
今週のトピックスは新世代の新型コロナウイルスワクチンの話題です（Nature誌、2月2日号）。
新型コロナウイルスに対するワクチンは大きく分けて、４種類が使われました。モデルナ社やファイザー社のmRNAワクチン。アストラゼネカ社に代表されるアデノウイルスベクター。このタイプのワクチンは中国やロシアでも使われました。いずれもスパイクタンパク質が抗原です。中国の主力ワクチンであったsinovac社とshinoharm社の不活化ウイルスワクチンです。これら３タイプで世界の130億ドースの90％以上を占めます。さらにマイナーですが組換えスパイクタンパク質のワクチンが使われました。中国の不活化ワクチンを除いて、2つのタイプの効果は高く、逆にウイルス変異株が出現することになりました。
現在開発中のワクチンは変異株に対するワクチンのほか、変異株の出現を防ぐ、広い抗原性を持つワクチンです。現在では50以上のワクチンが承認され、数百のワクチンが治験中です。また、すでに数百のワクチンが治験段階で開発に失敗しています。
考え方の基本は２つのスパイクタンパク質を盛り込むこと。すでにファイザー社やモデルナ社は２種類のmRNAを入れたワクチンを開発し、承認されています。また、組換えタンパク質でナノ粒子を形成するタンパク質をベースに２種類以上のスパイクタンパク質もしくはスパイクタンパク質のレセプター結合領域（receptor-binding domain, RBD）を搭載したナノ粒子型ワクチンが韓国で認可されました。２つのスパイクタンパク質の共通部分に対する抗体も誘導されるため、より多様な変異株に対応可能です。残念ながら韓国ではワクチン接種が下火になり、あまり売れていないとのこと。似たようなワクチンは欧米でも開発中です。
さらに、複製可能なmRNAワクチン。アルファウイルスのRNA複製酵素を使うやり方でウイルス粒子を作る遺伝子を全部除去したRNAで発現させます。細胞内でRNAが増えるので少ない抗原量、すなわち、少ない副作用で高い効果が期待されます。
注射でなく、鼻粘膜で作用するワクチンも認可されています。粘膜型ワクチンはウイルスの侵入経路である呼吸器粘膜で強い免疫応答を発揮するはずです。このタイプのワクチンは中国で２つ、ロシア、イラン、インドで１種類ずつ承認されていますが、効果はいま一つのようです。そもそも信頼のおける調査結果が報告されていません。
いずれにしても変異株が出現してからワクチンが開発されるという時間的な遅れが解消できていません。次世代ワクチンでは開発スピードもさることながら、変異の行方を推測することも大きな課題でしょう。
令和5年(2023) 3月11日 -No.80/3-
免疫を司る細胞はほぼ血液細胞です。幹細胞（起源となる細胞）は骨髄にあります。血液細胞は免疫担当細胞の他に、酸素を運ぶ赤血球や止血に関与する血小板があります。一方で、血液中の免疫担当細胞にはT細胞、B細胞、顆粒球、単球があります。単球は組織に定着すると一般的にマクロファージとなり、いわゆる掃除屋になります。また、リンパ組織には抗原の情報をT細胞に受け渡す樹状細胞があります。
このように多種多様な血液細胞は骨髄の幹細胞が分化して作られます。発生学的な起源は骨髄幹細胞。では、進化的な起源はどんな細胞だったのでしょうか（京都大学プレスリリース2022年12月15日）。
結論から言うと、マクロファージです。マウス、ホヤ、カイメンでマクロファージで発現している遺伝子群と血液細胞で発現している遺伝子群の比較から推測されました。さらにはアメーバ様単細胞生物のカプサスポラで発現している遺伝子を解析して血液細胞に共通の遺伝子を見つけました。
カプサスポラは初耳でした。巻貝に寄生している単細胞生物で、粘菌のようにアメーバ様単細胞と集合体、胞子の生活環を持ち、多細胞生物の原型と考えられています。研究の対象になっているのは共生している巻貝が住血吸虫の宿主である巻貝だからでしょうか。
カプサスポラは遺伝子を比較するときに外側に置く比較対象だったと思うのですが、意外なことに共通な転写因子CEBPαが見つかりました。CEBPαは血液細胞でマクロファージの性質を誘導する転写因子でした。
分子生物学的な知見はさておき、今週のトピックスではプレスリリースの図２を紹介しましょう。図を載せるのが一番ですが、本メルマガではできないので文章で抽出します。
先に紹介したような多様な血液細胞（マクロファージ、T細胞、B細胞、顆粒球、血小板、赤血球）を持つ動物は脊椎動物に限られます。脊椎動物でも無顎類のウナギではT細胞、B細胞は発達していません。それでは無脊椎生物ではどんな血液細胞があるのでしょうか。
共通するのはマクロファージです。そのため、今回の研究はマクロファージが血液細胞の祖先であるという仮説に従って実施されました。マクロファージはカイメン以上の動物に共通の「血液細胞」です。とはいうものの、血液細胞の代表である赤血球は脊椎動物にしかありません。無脊椎動物（甲殻類や昆虫）ではヘモシアニンというタンパク質が酸素を運んでいます。
そのほかの血液細胞はないのでしょうか。顆粒球がホヤ、ヒトデ、節足動物（エビ、カニ、昆虫）、軟体動物（タコ、貝）で見つかります。血小板（無脊椎動物では栓球）がヒトデや節足動物で見つかるだけです。哺乳類にある多様な血液細胞は脊椎動物でいきなり出現した（発生・分化するようになった）ように見えます。そこにはどんな進化のメカニズムがあるのか興味があります。
逆に、無脊椎動物では血液細胞による防衛隊はマクロファージが主力なのでしょうか。脊椎動物の目から見ると意外な細胞が生体防衛に従事しているかもしれません。
令和5年(2023) 3月18日 -No.81/3-
インフルエンザに罹って喉が痛いとき、その痛みは神経線維で伝えられると考えられます。炎症が起きた部分から放出される様々な物質が血管を通じて脳に運ばれて情報を伝えるのでは、どの部位かがわからないからです。そのレセプターとしてプロスタグランジンE2（PGE2）のレセプターが報告されました（Nature news、3月16日）。
PGE2はウイルス感染などで細胞が破壊された場合に放出されるアラキドン酸が原料となって体内で作られ、発熱と痛みに関与します。局所の感染の場合、そこで起きる免疫応答については詳しく調べられていますが、神経伝達については明らかではありませんでした。
発熱の場合は発熱サイトカインが生産され、脳血管に運ばれて、そこでPGE2が生産され、発熱を引き起こします。特にレセプターEP3がこの反応に関与していると考えられています。アスピリンやイブプロフェンといった解熱鎮痛剤がPGE2とEP3との反応を阻害する薬です。EP3は全身の神経細胞で発現しています。
研究者は脳でEP3の発現をブロックしたマウスを準備しました。このマウスにインフルエンザウイルスを感染させると、相変わらず、マウスは感染初期の行動（食欲不振、飲水や行動の減少）を示しました。つまり、脳のEP3は痛みに関与していなかったのです。研究者は喉の扁桃腺と脳をつなぐ神経（petrosal GABRA1 neurons）に着目。この神経細胞特異的にEP3の発現をブロックしました。すると、インフルエンザウイルス感染初期の行動は抑えられ（＝元気なままで）、この神経細胞がウイルス感染を脳に伝えていたと考えらえました。
インフルエンザウイルスが感染すると気道で炎症が起きますが、扁桃腺では炎症に応じて大量のPGE2が作られます。これが神経線維から中枢に伝えられ、感染したことの理解と行動の変化につながるわけです。研究者はおそらく全身の神経が同じPGE2-EP3を通じて局所の痛みを脳に伝えていると推論しています。
生体防衛論では痛みはAδ神経繊維を通じて伝えられるとしてますが、この記事では神経線維Aδとの関係はわかりませんでした。
令和5年(2023) 3月25日 -No.82/3-
神経変性性疾患の原因の一つは風邪のウイルス感染。医療データベースを統計的に調査した研究に関する記事です（Nature誌、2月2日号）。神経変性性疾患はアルツハイマー病やパーキンソン病などがあります。過去にもヘルペスウイルスの感染がアルツハイマー病の進行に影響することやエプスタイン・バールウイルスが多発性硬化症に関与するという報告がありました。
研究グループはフィンランドの医療データベースで神経変性性疾患を持つ35,000人のカルテと持たない31万人のカルテを比較して45件のリンク（関連性）を見つけ出しました。そしてさらにイギリスの10万人分のカルテを使ってこのリンクを検証したところ、22件のリンクが検証されました。
最も強いリンクはウイルス性脳炎とアルツハイマー病のリンクで、ウイルス性脳炎を罹患するとアルツハイマー病を発症するリスクは31倍上昇します。ウイルス性脳炎はまれな病気ですが、例えばインフルエンザはどうでしょう。インフルエンザ肺炎を発症した患者はアルツハイマー病を発症するリスクは4倍上昇します。
ただし、直接の因果関係を証明したわけではありません。研究グループはこの結果についていくつかコメントしています。まず、データベースがヨーロッパ人であること。他の地域の人々の場合は別のウイルス性疾患が関係してくる可能性があります。また、カルテに乗るような強い疾患が対象であること。マイルドな症状を含めるともっとリンクが見つかる可能性と、統計的に有意でなくなる可能性もあります。これらの問題点は将来の研究課題ですね。
さて、日本でもマイナンバーカードと保険証を強制的にリンクさせ、カルテを電子化してデータベースとして医療データベースを個人と結び付ける政策が推し進められています。個人の病歴がわかるので、この報告のような調査が可能になります。いい意味でいえば国民の疾患の原因を調べやすくなり、健康的な生活を送れるようになります。しかし、生活上の病気や行動が疾患に結びつけられると行動制限や国民健康保険料の増額という行政指導が来そうで嫌ですね。
令和5年(2023) 4月1日 -No.83/3-
生体防衛論では脊椎動物（主に哺乳類）での感染症と免疫を扱っていますが、植物にも生体防御システムはあります。脊椎動物で言う自然免疫に近いもので、その防御メカニズムは十分には解析されていません。しかし、最初に感染微生物を検出するレセプターがあることは間違いありません。今週紹介する報告ではそのレセプターを抗体にしたところ、ウイルス感染を防御することができました（Science誌、3月2日）。
ラクダ科の動物、ラクダやラマはシンプルな抗体を生産します。抗体はアンチボディ（antibodies）というのに対してナノボディ（nanobodies）と呼ばれます。他の哺乳類の抗体はヘテロ４量体ですが、ナノボディは単純タンパク質です。抗体では２つの遺伝子が必要ですが、ナノボディでは１個の遺伝子で済みます。したがって、遺伝子工学ではよく利用されます。
研究者はナノボディを植物の抗原認識レセプターに挿げ替える試験を行いました。モデルウイルスとして、ポテトウイルス（Potato virus）X株にGFP遺伝子を導入した組換えウイルスを用いました。組換えウイルスを感染させるとその部分が蛍光で光るので、感染部位を目で見ることができます。植物の方はタバコの一種（Nicotiana benthamiana）です。ウイルスの感染防御に関与するNLRs（nucleotide-binding, leucine-rich repeat immune receptors）遺伝子の抗原認識部位をナノボディに置き換えた融合タンパク質遺伝子を作製し、タバコに導入しました。ナノボディは蛍光タンパク質に対して結合します。
安定して成長する遺伝子組換えタバコを得るためにはナノボディ遺伝子をいくつかを試し、蛍光タンパク質をGFPとCherryを試すなど試行錯誤を繰り返す必要がありました。が、出来上がった組換えタバコの葉に組換えウイルスを含んだ液をこすりつけて感染させましたが、ウイルスの増殖は検出されませんでした。具体的には、感染細胞がウイルスを検知して自殺するので、パッチ状に枯れたのです。植物の感染防御ではよくある戦略です。
この方法は植物自体の遺伝子組換えによる育種です。ヨーロッパでは食用植物の遺伝子組換えは認可されていません。ですから、この技術はヨーロッパでは現在のところ、実用化の見込みはありません。しかし、新型コロナウイルスの例を見れば、ヨーロッパじゅうのジャガイモを全滅させるようなウイルス病が発生した時、最も確実な対策として期待されます。植物では脊椎動物のような免疫はなく、したがって、ワクチンも限られたものしかできませんから。
令和5年(2023) 4月8日 -No.84/3-
新型コロナウイルスはコウモリからやってきたと考えられています。コウモリはほかにも多くの新興ウイルス感染症、エボラウイルスやSARSコロナウイルスなどの原因ウイルスを宿していました。新型コロナウイルスのパンデミックを機に、コウモリの免疫を研究する動きが急激に広まっています（Nature誌、3月26日）。
最初のコウモリゲノムが2020年に発表され、遺伝子レベルで免疫の特殊性が報告されました。しかし、あくまで推測です。実際に遺伝子が働く様子はウイルスをコウモリに感染させ、免疫担当細胞を解析し、その時発現される様々なタンパク質の動きを知る必要があります。
まず、コウモリを実験動物化する必要があります。天然のコウモリは年齢不詳、感染歴もわからず、もしかしたら危険なウイルスを持っているかもしれません。コウモリを捕獲し、衛生的な環境で餌を与えて繁殖させて病原微生物に感染していないコウモリを準備する必要があるのです。新型コロナのパンデミックの3年間でコウモリの飼育施設の整備が急ピッチで進みました。
コウモリはマウスやラットと違って妊娠期間も長く、特殊な生態や餌が必要です。まずは果汁で育てることができるcave nectar batsやJamaican fruit batsなどが飼育されました。また、研究では培養細胞を樹立する必要があります。コウモリの細胞はなかなか培養するのが難しく、あまり多くの株化培養細胞が得られていません。ヒトやマウスでは免疫細胞を調べるためにモノクローナル抗体がたくさん使われますが、その作製も途中です。
それでもいくつかの特徴が報告されました。ウイルス感染を抑制するインターフェロンを常時産生していること。ほかにもウイルスの増殖や粒子形成を阻害するタンパク質を多種類持っていること。細胞内のウイルスを丸ごと除去するオートファジー能力が高いこと。そして、ウイルス感染による過度な炎症が起こらないこと。ウイルス感染で病気になるのは急速に増殖するウイルスを排除しようと免疫応答が激化し、自分の体も被害を受けるためです。これらの自然免疫の働きの他、獲得免疫の解析が始まっています。例えば、免疫応答をコントロールするT細胞が炎症を抑えるような因子を分泌するなど。獲得免疫には高度な機能を持つT細胞など多数の細胞が関与するので、解析ツールを多くそろえる必要があります。
コウモリゲノムにウイルス遺伝子がたくさん挿入されていることはすでに分かっていました。ウイルスゲノムは通常は何もしていないのでしょうか。コウモリの組織（オルガノイド）を試験管内で準備するのにiPS細胞は必須の道具です。そこで、iPS細胞が作られて解析されました。驚いたことに、分化を初期化することで（iPS化することで）たくさんのウイルス遺伝子が発現しました。ウイルスタンパク質がワクチンのように働いて、ウイルスの発症防御に関与しているのかもしれません。
炎症が起こりにくい、免疫応答がマイルドであると通常はウイルス感染が抑えきれず、病気になるはず。その辺のバランスがどうなっているのかが課題です。ウイルスを抑え込むのではなく共存する戦略ではバランスが重要です。コウモリの免疫戦略は人間の感染症の治療にも生かされるのではないでしょうか。
さらにコウモリは空を飛ぶ唯一の哺乳類ですし、エコロケーション能力を持つ唯一の哺乳類でもあります。ほかにも、癌にかかりにくく寿命が同程度の大きさの動物に比べて長い。コウモリから学ぶことはたくさんあります。
令和5年(2023) 4月15日 -No.85/3-
今週のトピックスはインフルエンザウイルスの進化（起源）の研究報告です（bioRxiv preprint、2月16日。未査読）。
本文でも紹介しましたが、インフルエンザウイルスは８分節ゲノムで、それぞれが一本鎖RNA。しかもマイナスセンス（mRNAの相補鎖）です。このようなウイルスゲノムがどのようにして誕生したのでしょう。今回の報告では誕生秘話はわかりませんが、この奇妙なゲノムを持つウイルスが自然界には結構いるというお話。海棲生物由来と題されていますが、クラゲやサンゴまで遡ることができればほぼすべてのウイルスが海棲生物由来になるでしょう。
研究者は２種類のサンゴに感染しているRNAウイルスを調査しました。最近のやり方は、対象となる生物からRNAを抽出し、次世代シークエンサですべてのRNAの塩基配列を調べる方法です。もちろん、細胞のゲノム由来の配列が大量に入っていますが、それはゲノム配列から判断できるので、コンピュータ上で取り除きます。残ったRNAの配列を調べ、ウイルスかどうかを調べる。その中にインフルエンザウイルスのグループに特徴的なRNA合成遺伝子が見つかりました。
インフルエンザウイルスのRNA合成酵素は多機能で、ゲノムの複製、mRNAの転写を行い、さらにはmRNAを真核生物のmRNAに仕上げます。３つのサブユニット（PA、PB1、PB2）からなり、それぞれ別の分節にコードされています。哺乳類のインフルエンザウイルスはオルソミクソウイルスという一群になりますが、分節マイナス鎖RNAゲノムを持つウイルスは他にも魚やカニ、ホヤや貝からも見つかっていました。そしてそれらのウイルスは特徴的なRNA合成酵素を持つのでアーティキュラウイルス目（Articulavirales）と分類されています。
今回新たに見つかったサンゴのアーティキュラウイルスをもとに、今までデータベースに登録されているトランスクリプトーム（生物で発現しているRNAを片っ端から塩基配列を調べて作成したデータベース。数百～千万の配列が含まれる）を調べてみました。すると候補になるウイルスがたくさんの海棲生物、節足動物で見つかりました。魚や両生類で見つかっている分節マイナス鎖RNAゲノムを持つウイルスも含めて系統樹を作成することができ、それらはかなり古くに分岐したと推測されました。例えば、インフルエンザウイルスと魚のアーティキュラウイルスが同じ枝に入るのです。そしてその枝の根元に近いウイルスはチョウザメのウイルスでした。ウイルスが宿主となる生物の進化とともに進化してきたとすると、クラゲのウイルスが起源に最も近く、８億年前と推定されます。
このような研究はウイルスが宿主域を超えて感染したり、宿主を変えたりするメカニズムを解明することに貢献すると考えられます。インフルエンザウイルスは水禽（カモなど）のウイルスが豚を介して人間社会に侵入するとパンデミックを起こすと考えられています。同様に水禽に感染するインフルエンザウイルスは、魚から来た同じようなウイルスだったのかもしれません。
令和5年(2023) 4月22日 -No.86/3-
今シーズンは高病原性鳥インフルエンザウイルス（HPAI、Highly pathogenic avian influenzavirus）の感染が相次ぎ、発生数が84件、淘汰数が過去最高1770万羽になりました（4月14日現在）。飼育数が減少し、養鶏業界はダメージを受け、さらに円安による飼料代の高騰で卵の値段がかつてないほど高くなりました。
現在は感染が確認されると農場で飼育されている家禽はすべて淘汰されます。インフルエンザウイルスは抗体を持った家禽でも潜在感染し、見えない感染が拡大するためです。したがって予防のためのワクチンが使えません。しかし、このような状況に待ったをかける報告がありました。Science誌4月7日号の特集記事を紹介します。
記事では世界的に大流行している鳥インフルエンザウイルスを紹介しています。大惨事を招いているインフルエンザウイルスはゲノタイプ（clade）2.3.4.4bです。インフルエンザウイルスは世界中で監視され、主なウイルス株は塩基配列を調べて国際的なデータベースを作成しています。Clade 2.3.4.4bはその分類番号。
2010年に中国江蘇省でアヒルから初めて分離されたH5N8型のウイルスです。3年後に浙江省で、その翌年に韓国で分離され、Clade 2.3.4.4bに分類されました。その後、H5N1型に姿を変え、2020年10月まではアフリカ、アジアで流行し、その年の11月には北米で発見され、そのシーズンは大流行しました。それまでは特定のHPAIの流行は１シーズン限りでしたが、このClade 2.3.4.4bは場所や時期を変えて何度も流行した点で注目されます。
国際機関の集計によると、2005年から2022年にかけて8500件のHPAIの発生があり、4億羽の鶏が処分されました。
これを受けて中国では全ての鶏にワクチンを打つ政策を進めました。中国では年間140億の鶏、ガチョウ、アヒルが飼育されています。途中、2013年には別のHPAIであるH7N9型の発生が起こり、急遽H5/H7の2価ワクチンを開発して対応しました。H7N9型の流行の時には人での感染も相次位で報告されました。
キャンペーンを始めて10年たった2018年でもHPAIの検出率は下がりませんでした。中国ではガチョウやアヒルの飼育が盛んです。ガチョウやアヒルは飼育に池が必要なため、外で飼育します。野鳥からHPAIに感染し放題。この環境ではワクチンなど効果が期待できないという声が多く聞かれました。
しかし、2022年の暮れ、HPAIの感染率は93％ダウンし、人間での発症が2019年以降0になったと報告されました。H7N9の流行時はウイルスがパンデミックになるリスクが喧伝されましたが、国外に流出せず、抑え込まれた結果となりました。この要因はワクチン接種の可能性が大きい。
中国での成果は今までのワクチン無用論を覆しそうです。グローバルメーカーはClade 2.3.4.4bのワクチンをすでに開発途上で、政府の方針が変わったらすぐに承認申請へ動く構えです。ただ、米国はワクチンを打った鶏の肉は輸入させない政策を掲げていて、米国のブロイラー業界はその恩恵を受けています。政治や経済の影響や思惑もあり、事はそう簡単には進まないようです。しかし、「ウイルスは変わるものだ。だから対策も変わるべきだ。」
今年のGWはメルマガも休むことにしました。次回の配信は5月13日の予定です。
令和5年(2023) 5月13日 -No.コラム4/3-
前回、鳥インフルエンザウイルスが世界的に猛威を振るっているという記事を紹介しました。死んでいるのは鶏だけではありません。今回はその記事と同時に掲載された記事の紹介です（Science誌、4月6日号）。
ペルーの海岸で数千頭のアシカが、スペインでミンクが、モンタナ州ではグリズリーが、そしてメイン州ではアザラシが鳥インフルエンザウイルスで死んでいます。この調子では人間も危ない？
鳥インフルエンザウイルスがヒトに感染できるようになるためにはどのような遺伝子の変異が必要なのかここ十数年、調べられてきました。残念ながらヒトに感染する鳥インフルエンザウイルスを直接作り出す実験は禁止されています。そのため、鳥インフルエンザウイルスが哺乳類で感染が広がった自然界の流行から分離されたウイルスが研究されてきました。
例えば、2014年にヨーロッパでアザラシで鳥インフルエンザウイルスが流行したケース。H10N7型という高度病原性鳥インフルエンザウイルスではないですが、いくつかのヒントが得られました。
最初の変異として挙げられるのがRNA合成酵素のサブユニットPB2です。PB2は宿主のタンパク質を利用します。E627K（672番目のEがKになった変異。Eはグルタミン酸、Kはリジンというアミノ酸です）と表記される変異は鶏のタンパク質に加え、哺乳類の同じ機能を持つタンパク質をより利用しやすくなります。
この変異は1918年のパンデミックウイルスでも見られ、2009年の豚由来のパンデミックウイルスまでにはほぼすべての人で流行したインフルエンザウイルスで見られました。ヒトのインフルエンザウイルスではもはや変異ではないですね。そして、2021、2022年にキツネから分離された鳥インフルエンザウイルスでも見つかり、東海岸のアザラシでも見つかっています。鳥インフルエンザウイルスでもこの変異は比較的簡単に許容されるようです。
しかし、これだけではヒトに感染するようにはなりません。報道もあったのでご存じの方も多いとは思いますが、感染の初期に必要なヘマグルチニンがヒトの細胞表面の糖鎖を認識できるように変化しなければなりません。そのためには2つの変異（Q226LとG228S）が必要です。実際には塩基配列で3つの変異ですのでめったに起こらないと考えられます。
もう一つ、ヘマグルチニンで必要と考えられる変異は空気感染性に変化することです。ヘマグルチニンは細胞に感染するときに細胞内で構造変化を起こします。実は飛沫中では構造変化は起こりませんが、飛沫が乾燥した粒子になると構造変化が起こり、感染性を失います。この変異を知るための試験はできますが、まだアミノ酸レベルではわかっていません。
これら3つの必要最小限の変異の他に最も大きなハードルがあります。それはMxAタンパク質です。MxAタンパク質はインフルエンザウイルスのヌクレオプロテインを認識して免疫応答を引き起こします。ヌクレオプロテインはウイルスのRNAに結合し、コンパクトにまとめたり保護するタンパク質です。鳥インフルエンザウイルスのヌクレオプロテインを認識する能力はミンクでは低く、ヒトやブタでは高い。そこで、ブタのインフルエンザウイルスでMxAで認識されにくいヌクレオプロテインの変異が起きていないかが調査されています。最近ではMxAのほかにBTN3A3と呼ばれるタンパク質も鳥インフルエンザウイルスのヌクレオプロテインを認識することが分かりました。
このように複数の変異が同時に起こらないとヒトに感染する鳥インフルエンザウイルスは出現しません。しかし、同じタイプのウイルス（クレード2.3.4.4b）が流行を続けている現状では確率が高くなっていることは否めません。鳥インフルエンザウイルスは常に我々のドアをノックし続けているのです。
令和5年(2023) 5月20日 -No.コラム5/3-
今回紹介するトピックスは性病です。細菌によって引き起こされる性病には梅毒、淋病、クラミジアがあります。
男性にとって梅毒は失明や神経症状などの深刻な健康被害をもたらしますが、淋病やクラミジアは深刻な症状はありません。女性にとっては、梅毒は胎児に感染して流産の原因になり、生まれたとしても子供に脳や臓器に重大な疾患が現れます。淋病やクラミジアは不妊を引き起こします。そして感染してから症状が出るまで数か月かかるのは共通した特徴です。
性行為による感染を予防するために抗生物質を大量に使うことの是非が議論になっています（Nature誌、2022年11月23日）。
研究者は防御しない性行為によって性病に罹らないため方法として、性行為の後に抗生物質（ドキシサイクリン、doxycycline）を服用することの効果を10年間にわたって調べました。「防御しない」とはコンドーム等の感染予防をしないことを意味します。この予防法はdoxyPEP（doxycycline post-exposure prophylaxis）と呼ばれます。対象は男性とセックスする男性（men who have sex with other men、MSM）が中心です。
結果、doxyPEPを実施した患者は性病の罹患率は22%、しなかった患者は44%になりました。梅毒とクラミジアの感染では70%もの防御を示しましたが、淋病では効果が見られませんでした。
DoxyPEPは過去にあったHIV感染を防止するHIV-PrEPを参考にしました。HIV（エイズウイルス）も性行為を通じて感染するウイルス疾患です。同じように防御しない性行為による感染を抑えるために、性行為の前に抗生物質を服用する予防法で、防御率はなんと99%に達しました。ウイルスに抗生物質は通常効かないのですが、間接的な効果があったのでしょう。
さて、抗生物質を服用し続けると耐性菌が出現します。これが問題です。耐性菌は特効薬である抗生物質が効かないわけですから、元の木阿弥になるわけです。規制当局は耐性菌の出現を阻止するために抗生物質の使用を適正にしようとキャンペーンを張っています。が、これらの性志向の人たちは性行為の前であれ、後であれ、日常的に抗生物質を服用します。それは数か月から数年にわたるので、使用する抗生物質は大量になります。
すでに、米国で25%、ヨーロッパで60-70%の淋菌が抗生物質に耐性を持っていると報告されています。さらに抗生物質を使い続けたら耐性菌が蔓延するのではないか。一方で、アフリカ諸国などではHIV感染も依然として問題ですので、MSMや娼婦などの不特定多数の相手と性行為をする人々を守るためには必要な予防法、すなわち、利益がリスクを上回ると考えられています。
思えば、最近ではサル痘などの感染症がMSMの間の感染症として問題視されています。共通点は閉鎖された集団内で不特定多数の相手と性行為をすること。LGBT運動はこうした閉鎖集団の開放を促し、性感染症の蔓延を防止することになりますね。
令和5年(2023) 5月27日 -No.コラム6/3-
今週のトピックスは書評（Nature誌、4月27日）からです。感染症はどのようにして歴史を作ったか（Pathogenesis; how germs made history）といったタイトルです。類書は日本でも新書等でありますね。著者は政治学の専門家、評者は感染症の専門家なので、書評は微生物学的に正しくないと酷評しています。が、評論の中で興味を引いた部分を紹介しましょう。
1840年代にアイルランドで発生したジャガイモ飢饉。ジャガイモに感染するカビPhytophthora infestansの流行でヨーロッパのジャガイモが壊滅的な被害を受けました。メキシコ原産で米国を経由してヨーロッパに侵入。1845～1852年の間にアイルランドでは100万人もの犠牲者が出たと記録されています。しかも130万人のアイルランド人が米国に移住しました。その子孫の一人がジョー・バイデン大統領です。
死亡の直接の原因は飢えではなく、Rickettsia prowazekii細菌による発疹チフスです。シラミによって運ばれるこの細菌が貧栄養の人々を襲いました。同じ細菌が1917～1923年の間に革命で混乱したロシアを襲いました。250～300万人の死者を出し、ソ連の成立を陰で支えたと論じています。
革命の裏で感染症が重要な役割を果たしたという説。ほかにもヨーロッパ中世の黒死病のパンデミックが封建制度を行き詰らせ、資本主義社会を誕生させたと。しかし、同じ黒死病はハプスブルク家の支配下にあった東ヨーロッパや農奴制をとったロシアでは社会を変えることはありませんでした。
発疹チフスに関するもう一つの話題。ナチスドイツがユダヤ人を大量殺戮したホロコースト。アウシュビッツが有名ですが、一方でベルゲン・ベルゼン強制収容所（Bergen-Belsen concentration camp）もありました。アウシュビッツがアイヒマンの効率的な殺戮を行ったのに対して、ベルゲン・ベルゼン強制収容所は効率が悪く、強制収容されたユダヤ人たちは過酷な過密状態で貧栄養、不衛生状態に置かれました。こちらでの死亡原因は発疹チフス。想像を絶する悲劇です。アンネ・フランクはこちらに送られ、1945年に発疹チフスで死亡しました。このことは初めて知りました。
飢饉や戦争で貧栄養、不衛生状態になったら発疹チフスに気を付けましょう。シラミは見つけ次第、つぶすべきですね。さて、Covid-19は歴史を変えたでしょうか。今は見えない世界の変化の兆しの予感があります。
令和5年(2023) 6月3日 -No.コラム7/3-
生体防衛論は新型コロナウイルス特集をやっていますが、感染症からの防衛にとどまりません。内なる敵、例えばがん細胞も対象になります。ちょっと前の記事ですが、がんに対する治療薬の記事（Nature誌、2022年10月27日号）を紹介します。
古くから知られているがん遺伝子産物KRASを標的とする治療薬が認可され、それが突破口となっているという記事です。記事の紹介より、内容の説明になります。
まず、KRASについて。がん遺伝子は1970年代後半にがんを引き起こすレトロウイルスの遺伝子として発見されました。ウイルス遺伝子と思われていたがん遺伝子は動物のゲノムでも類似の遺伝子が発見され、むしろ、ウイルスが動物の遺伝子を借りて増殖に有利なように利用していたと考えられています。
RAS遺伝子はラット肉腫ウイルス（Rat sarcoma virus）で同定されたがん遺伝子です。ヒトのゲノムにはHRAS、KRAS、NRASの３種類があります。KRASの変異はすい臓がんの80％、肺がんや直腸がんの30%にみられ、KRASを標的とする治療薬ができれば画期的な薬となります。多くの研究がなされましたが、治療薬として認可されたのは1種類のみ（Sotorasib）。それも治療というより悪化させないという作用しかありません。そのうえ、使い続けると数か月でがんが耐性を持ち、効かなくなります。
それでも、KRASでは開発が不可能ながん遺伝子とレッテルを張られていたこともあり、製薬業界では話題になり、また、他に薬がないので患者にも歓迎されました。
分子標的薬として開発されたSotorasibはKRASの12番目のグリシンがシステインに変化したその部位に結合します。KRASの立体構造を解明し、そこにピッタリと当てはまる分子を見つけるのが分子標的薬の戦略です。ただ、くっつくだけでは薬になりません。くっつくことでKRASの機能を阻害する必要があります。
12番目のグリシンがシステインに変化したKRASのみに作用するので、正常なKRASには影響しません。その点では好ましいのですが、他のがんでの変異には効きません。12番目のグリシンがグルタミン酸に変化したKRASに対しては別の薬が開発中です。
さて、KRASの生理的な役割などを含め、創薬の困難さや今後の開発動向については来週のトピックスに持ち越します。
令和5年(2023) 6月10日 -No.コラム8/3-
KRASを標的とした薬は画期的な抗がん剤であるという記事（Nature誌、2022年10月27日号）の続きです。
KRASタンパク質はGタンパク質と呼ばれる細胞内で情報伝達を担うタンパク質の１つです。GとはGTPです。すなわちリボ核酸ですが、エネルギー通貨であるATPに対して情報伝達で使われます。Gタンパク質がGTPと結合しているときは「ON」、リン酸基が取れてGDPになると「OFF」状態です。よく知られた例として、EGFと呼ばれる増殖因子のレセプターで情報伝達を担当します。EGFのシグナルを細胞内に仲介し、細胞を増殖状態に変化させます。
前回紹介したG12S変異はこのGTPが結合するポケットに存在し、ON状態を長引かせる効果があります。つまり、G12S変異をしたKRASタンパク質は細胞に「増殖しなさい」というシグナルを送り続けることになります。結果、その細胞はがん細胞になりやすくなる。SotorasibはOFF状態のKRASに結合し、ON状態になりにくくする薬です。
Sotorasibは経口薬です。すなわち、sotorasibは腸で吸収され、血流にのって肺や直腸の癌細胞に届き、がん細胞の細胞膜を通過してKRASタンパク質に結合します。Sotorasibは単なる分子なので、積極的にがん細胞に取り込まれるわけではなく、全身をめぐることになります。薬を特定の部位に届けることが難しい理由です。腸の上皮を通り抜け、血管内皮細胞（毛細血管を作っている細胞）を通り抜け、がん細胞の細胞膜を通り抜ける必要があります。
ただくっつくだけでは効率が悪いようで、sotorasibの限界が見えています。そこで、基礎レベルではさらに進んだ方法が研究されています。
一つはKRASそのものを阻害するという方法です。Sotorasibは変異したKRASにしか効きませんが、KRAS全体を機能不全にしてしまう薬です。KRASは正常な細胞の増殖にも関与しているので副作用が気になるところですが、動物試験では意外と副作用が少ない結果となりました。他のRAS、NRASとHRASが補完しているようです。特定の変異に限らなければ、KRASのGTP結合部位にダイレクトアタックする薬が作れます。
もう一つは他の薬剤と併用する方法です。KRASはがんの初期状態を作り出し、その後、変異が重なって本格的な癌細胞になります。他のがん遺伝子をターゲットにした薬との組み合わせ療法です。また、免疫チェックポイント薬との組み合わせも試されています。
さらに、メカニズムは詳しく説明されていませんでしたが、ただ、くっつくだけではなく、化学反応を起こしてKRASを攻撃する薬も開発可能なようです。化学反応を起こしたKRASは分解され、一部は免疫担当細胞に提示され、免疫応答が始まります。
かつて開発不可能と呼ばれたKRAS標的薬。１つ目のsotorasibが認可されたことで巻き起こった熱狂ですが、患者は意外と冷静なようです。進んでいる患者はインターネットを活用し、専門家並みに自分の癌について詳しくなり、治療法の難しさを理解しているようです。
令和5年(2023) 6月17日 -No.コラム9/3-
動物で感染症といえばウイルスと細菌（バクテリア）です。植物で感染症というと真菌です。真菌はカビ、キノコ、酵母が代表例。植物と真菌症の話題（Nature誌、5月4日）を紹介します。
まずは実態。人間が食用などに用いている主な作物168種で数百種の真菌症が国連機関FAO（Food and Agricultural Organization）のブラックリストに載っています。被害は毎年、10～23%の収穫が失われ、10～20%が収穫後に失われていると報告されています。対策は防カビ剤の噴霧です。主なカロリー供給作物での病気は以下の通りです。米ではいもち病菌（rice blast fungus）、小麦では茎さび病（wheat stem rust）、トウモロコシでは黒穂病（corn smut）、大豆では大豆さび病（soybean rust）、ジャガイモでは水生卵菌によって引き起こされるジャガイモ疫病（potato late blight disease）です。被害はバナナやコーヒー豆にも及んでいます。
カビの胞子は環境に強く、地中では40年は生き続けます。また、風によって拡散され、通常は地域的な流行を引き起こします。もっとも遠方への拡散の記録は小麦の茎さび病菌で大陸間で伝播しました。また、生殖で増えるのでウイルスや細菌などより変異株が出やすく、また、子孫へ耐性遺伝子を組換えて伝えることができ、複数の耐性を持つ子孫が容易に誕生します。さらに、ゲノム内、ゲノム間で遺伝子を運ぶ転移因子（transposable elements）の活動も活発で、遺伝子を水平伝達します。
これらの性質からカビは現代の農法にすぐに適応しました。たとえば、遺伝的に均一な作物集団が集中的に栽培されること。悪性のカビが発生するとその農場の作物全体にすぐに広まります。カビの発生は防カビ剤の噴霧でしのぎますが、すぐに耐性カビが出現。防カビ剤は特定の遺伝子の阻害剤としてスクリーニングされ、開発されるためです。その耐性カビに対する防カビ剤を開発しなければなりません。防カビ剤の売り上げは毎年4.9%もの割合で急上昇です。さらに、地球の温暖化で、耕地の開発とともにカビ病が北上しています。
こうした状況に対して、効果の広い防カビ剤の開発や耐性遺伝子を持つ作物の育種、さらには複数の種類の耐性作物の混合栽培などの対策が取られています。また、ICT技術を使って感染の初期症状を検知する仕組みも構築中です。そして、植物の防衛機構を解明して対策に用いる研究も進行中です。
やっとイントロが終わりました。植物の防衛機構については来週紹介しましょう。分子生物学的な話になります。
令和5年(2023) 6月24日 -No.コラム10/3-
前回、作物の感染症ではカビが主たる病原菌であり、かなり猛威を振るっていることを紹介しました。様々な対策を採られていますが、今回、紹介するのは植物の生体防衛術を利用した対策です（Nature誌、5月4日）。
植物の防衛術の本体は何でしょうか。病気に対する耐性をR遺伝子として育種で利用してきました。カビの感染症ではR遺伝子を見つけて品種改良しても10年もすればR遺伝子に耐性のカビが新たに感染症を引き起こします。これでは行かんとR遺伝子の本体が研究されました。
R遺伝子のほとんどが核酸結合部位とロイシンリッチリピートと呼ばれるレセプター部位を持っていました。レセプターはカビの表面にある糖やキチンを認識します。哺乳類の遺伝子になぞらえてpattern-recognition receptors (PRRs)と呼ばれます。
遺伝子が明らかになると同じ特徴を持つ遺伝子を見つけることができます。そしてそれらの表現型（耐性）を明らかにして遺伝子組換え作物として新たな品種を生み出すことができます（immune boosting）。
遺伝子組み換え作物はヨーロッパで厳しく規制されています。新たな品種を生み出すためには足枷でしたが、UKは今年３月に特例を設けてimmune boostings作物を生産し、市場で販売できるようにしました。
次なる防衛策はBiologicsです。生物由来製品と訳されます。具体的には病気を起こすカビに近縁の種で病気を起こさないカビをあらかじめ感染させることで病気を防ぐ方法です。脊椎動物の世界で言えば生ワクチンです。
さらに、植物は多くの共生微生物とともに生きていることも分かってきました。そこで、植物の成長に有用な微生物を与えることで土壌に健全な細菌叢を育成する試みがなされています。人間でいえば腸内細菌を利用した健康法ですね。
カビは毒素の一部として小さなRNA分子を分泌しています。植物も同じように小さなRNA分子を分泌して対抗していることが最近分かってきました。これをRNA interferenceと呼びます。この分子を発現するように作物を遺伝子工学を用いて改良すれば（Host-induced gene silencing; HIGS）カビに強い品種ができます。しかし、遺伝子組み換え作物であること、作出に手間がかかることから、RNAi分子をスプレーする方法（Spray-induced gene silencing; SIGS）が注目されています。
SIGSの有効性はいくつかの作物で報告されていますが、スプレーしたRNAiがどうして植物を守るのか、カビに作用するのかが明らかではありません。また、RNA分子は自然界で分解されやすいのでその点も課題です。
人間社会でのCovidパンデミックの研究には莫大な資金が提供されました。その額はUKだけで700億円にもなります。一方で植物パンデミックには30億円。作物でのパンデミックは食料安全保障や間接的に人間の健康に大きな影響があると認識しなければなりません。
令和5年(2023) 7月1日 -No.コラム11/3-
今年の初め、アメリカ合衆国当局はCOVID-19ワクチンの新しい戦略を決めました。季節性インフルエンザのように、ウイルスの流行株に合わせてワクチンを開発し、毎年秋に接種を開始するというものです。すると季節性インフルエンザのように毎年1回、ワクチン接種することになります。
現在、承認されているワクチンは流行当初のWuhan株のワクチン、Wuhan株とオミクロンBA5株の混合ワクチンです。ワクチンに入れる株は何がいいのか。特に、Wuhan株の取り扱いが議論になっています。
データとしてWuhan株ワクチンを複数回接種した人が混合ワクチンを接種した場合、オミクロン株に対する有効な抗体応答が弱いことが報告されました。特に、抗体の質を調べてみるとオミクロン株に特異的な抗体がほとんど見られないようです。
専門家の意見ではWuhan株は外され、オミクロン株のみのワクチンになりそうです。ちなみに現在流行しているオミクロン株はXBB1タイプです。この中から株が１つ選ばれ、オミクロン株のオリジナル株等と混合することになるでしょう。
さて、記事はここまでですが、季節性インフルエンザではどのように株を決めているのでしょう。
毎年4月に厚生労働省の専門家委員会が次の年のワクチン株を決めます。通常、A型が２種、B型が２種の合計４株です。ワクチン候補株は各ワクチンメーカーに供給され、メーカーではワクチン候補からシード（種）を作製し、秋には製造に入ります。
ワクチンの安全性と有効性に対する審査は新規ワクチンと比べると大幅に簡略されます。というのも、季節性インフルエンザワクチンの場合、すでに製法が決められており、長年にわたってワクチンの安全性と有効性が担保されるからです。したがって、臨床試験など、労力の大きな試験をする必要がないのです。
さて、COVID-19ワクチンはどうでしょう。従来型のワクチンは、現在、臨床試験中ですので、mRNAワクチン以外の選択肢はないと思いますが、簡略化した審査で十分なのでしょうか。例によって腰が重い（慎重）日本の薬事行政は他国の状況を見極めてから法制化、となる気がします（要は2～3年後）。
令和5年(2023) 7月8日 -No.コラム12/3-
今週のトピックスはNature newsで紹介していたBBC記事（6月14日）の内容です。
ポリオウイルスは小児に感染して脳性マヒを起こす感染症です。1960年代に経口生ワクチンが開発され、以来、ずっと生ワクチンが使われています。赤ちゃんに接種するには経口生ワクチンはストレスが少なくて良いのですが、副作用もあります。100万分の1程度で発生する強毒株を含むワクチンを投与されて発症するワクチン禍です。もともと強毒の株を培養法を工夫するなどして弱毒化した株なので一定の割合で復帰突然変異が発生し、ワクチンの中に強毒株が紛れ込むのです。
BBCの記事ではポリオワクチンの普及で1980年代後半に比べて発症率が99％低下したこと、現在でワクチンが普及していない地域はアフガニスタンとパキスタンの国境付近だけであることが紹介されていました。
ここまで撲滅が進むと逆にワクチンによって発生する100万分の1の復帰ポリオが気になります。研究によるとロンドンの下水で発見される病原性ポリオウイルスはポリオウイルスワクチンに由来する復帰ポリオウイルスだそうです。
そこで、現在ではワクチン先進国ではポリオウイルス生ワクチンの代わりに不活化ワクチンが検討されています。接種法も注射になり、効果も生ワクチンに比べて弱いですが、復帰ポリオの発生は格段に低下します。
一方で、BBCニュースでは「復帰しにくい」ポリオウイルス生ワクチンを紹介しています。このウイルスは現在の生ワクチンSabin株に比べて50～100分の１の復帰率です。
99%まで撲滅されたポリオウイルスですが、あと一歩のところで押し切れずにいます。ワクチンの普及の妨げであった政治経済の問題や紛争地域での普及が困難なこともありますが、せっかく普及した地域でも復帰ポリオが目立つようになってきました。しかも下水設備が完備していないコンゴ共和国やイエメンでは復帰ポリオが流行にまで発展しています。最後の仕上げの生ワクチンとして、この新たなハイテクワクチンに注目が集まっています。
BBCの記事ではハイテクの内容については説明がありません。その点については分子生物学的な説明になりますので来週に回すこととしましょう。
令和5年(2023) 7月15日 -No.コラム13/3-
ハイテクポリオワクチン。いままでのポリオウイルスの弱毒化の遺伝子変異の知識が詰まっています（Nature誌6月14日）。
まず、弱毒化はどうして起きるのでしょうか。ポリオ生ワクチンはヒトの患者から分離されたウイルスをげっ歯類の動物で継代した後に培養細胞で増やしたものです。サルを使った動物実験で、増殖性と神経毒性の喪失を指標に完成されました。
とはいうものの、遺伝子配列を調べると強毒株に比べて数か所の変異しかなく、しかも最も重要な変異はゲノムの5’側のタンパク質をコードしていない部分にありました。若き研究者だった私もその発表を聞いて驚きました。ウイルスの病原性を担う遺伝子とはタンパク質をコードする遺伝子だと考えていたからです。
その後、その領域は特殊な高次構造を持つ領域で、ウイルスの複製とタンパク質合成に重要な領域であることが分かりました。ポリオの生ワクチンはそのドメインVの変異であり、RNAの対合の強さに影響する部分であることが分かりました。ハイテクワクチンではそのうちの２つを組み合わせて、２つ変異が起きないと強毒株に戻らない、つまり、戻りにくい株を遺伝子組換え技術で作り出しました。
え、ということは、今までの生ワクチン株は１か所しか変異がなく、そこが元に戻ってしまえば強毒になったということ？ そうなんです。それでも百万分の１の確率でしたから、今度の株はだいぶ安全です。
まだ秘密があります。ポリオウイルスは腸で増えるウイルスです。ところが強毒株はある一定の確率で神経細胞に感染し、脳の運動神経を破壊します。不思議なことに動物モデルの感染脳から分離したウイルスは腸では増えず、腸から分離したウイルス株は神経細胞では増えませんでした。つまり、宿主に感染している間に、その都度、強毒化が起きていたのです。
RNAウイルスでよくみられるこの現象を疑似種（Pseudospecies）と呼びます。分離してきたウイルスは継代を繰り返すと変異が入ったマイクロ集団を含むようになります。そのうちの一部が環境に適応して新たな性質を生み出す仕組みです。ポリオウイルスの株は一度クローニングされ、遺伝子的に単一になりますが、その後の継代により、疑似種をたくさん含むようになったのです。そしてそのうちの一つが神経病原性を持っていて、神経系に感染し、麻痺を引き起こしたと考えられています。
疑似種ができる原因はウイルスの持つRNA複製遺伝子の性質、正確性の欠如によるものではないかと考えた研究者はRNA複製遺伝子の性質を細かく調べて正確性を向上したRNA複製遺伝子を作り出しました。約10倍正確になったRNA複製遺伝子を持つポリオウイルスはもはや神経毒性を示すことはありませんでした。そのままで弱毒化していたのです。この研究論文を読んだ時も驚きました。まず、人工的に酵素の性能を変えることができたこと、そして、複製遺伝子が不正確であることが良い結果を招くことがあるという2つです。
ハイテクポリオウイルスワクチンは、正確性能の変異と弱毒の変異を2つもつ人工ウイルスワクチンです。現在、臨床試験中。近く、ポリオ絶滅の最後の一押しとして市場に登場することでしょう。
令和5年(2023) 7月22日 -No.コラム14/3-
新型コロナウイルスの特集中のトピックスとして新型コロナウイルスを選ぶのは何ですが、参考にしているScience誌、Nature誌では感染症関連に限ると新型コロナウイルスの話題が多いのです。現在の特集は今年の5月までの記事のまとめですのであと1，2回で終わりになります。
トピックスはスーパースプレッダー（super spreader）の話題です。適当な日本語がないのですが、感染を広めやすい人、という意味です。スーパースプレッダーが報告されたのは2000年ごろのSARSコロナウイルスの流行でした。病院等で感染者を追跡すると、特定の患者がたくさんの感染者を生み出していると推測されたのです。これが患者の日常の行動のためか（多くの人と接触しやすい）、ウイルスを大量に排泄しているためか、特に感染力の強いウイルスを排泄しているためか、議論がありました。
新型コロナウイルス（SARS2コロナウイルス）でも同様な報告がなされましたがいずれも状況証拠にとどまります。イメージとしては「症状があまり強くはないが、環境中に大量のウイルスをばらまく人」です。スーパースプレッダーはごく限られた人で見られます。
今回の報告（Nature誌、6月29日）では通常より大量にウイルスをばらまいた人（super shedder）がいることを示しました。
やり方は簡単で、ウイルスを多数のボランティアに感染させ、ウイルスの排泄量（鼻、手など）を毎日測定します。実際には18名のボランティアが実験に参加し、そのうちの2名が18名全員の総排泄量の86%のウイルスを排泄しました。この2名がsupershedderと考えられます。18名とも症状は軽く、スーパースプレッダーの条件に合いました。
仮説が一部証明されたことになります。この成果はいわゆる人体実験に類する試験を行ったことで得られましたし、これ以外の方法では状況証拠しか得られません。試験の目的は症状の発現とウイルス排泄量との関係を調べることで、今まで言われていた無症状でのウイルス排泄は認められませんでした。
残念ながら使われたウイルスはオリジナルに近い株で、現在流行中のオミクロン株では別の結果が得られるかもしれません。しかし、そうやすやすと試験ができるわけでもありませんから、今回得られた結果は今後の解析に生かしてほしいものです。それにしても、スーパースプレッダーはどんな体質と関係するのでしょうか。また、スーパースプレッダーはコロナウイルスだけにみられる現象でしょうか。そう思うと次々に実験をしたくなりますね（研究者として）。
令和5年(2023) 7月29日 -No.コラム15/3-
統計では少なくとも20%の人は新型コロナウイルスに感染しても症状が出ません。その体質を決める遺伝子は何か。Nature誌（7月19日）のニュースの紹介です。
新型コロナウイルスに感染しても無症状の人を解析するために研究者は骨髄バンクのデータベースを利用しました。約3万のうち、新型コロナウイルスに対する抗体が陽性で、症状がなかった人をピックアップしました。さらに、未だワクチン接種が始まっていなかった頃の感染者1400人のデータを集め、そのうち、136人が無症状でした。研究者はこの人たちの遺伝子を解析することになりますが、まず、HLA（Human leukocyte antigen）遺伝子を調べました。
HLA遺伝子はほぼすべての細胞に発現し、怪しげなタンパク質の断片をT細胞に提示します。教科書では機能的に書かれていますが、実際のところ手当たり次第に断片を頭にのっけて細胞表面に登場する感じです。T細胞は抗原レセプターで断片＋HLAを認識し、免疫応答を開始します。
HLA遺伝子（1型）は3個（A、B、C）あり、人は両親に由来する6個の遺伝子を持っています。HLA遺伝子自体はHLA-Aで2850種類以上、HLA-Bで3580種類以上の異なった型があり、人はそのうちの6個を持っていることになります。型によって頭に乗っける断片の構造が違い、そのために免疫応答の強弱の差が出てきます。6個しかなくとも頭にのせる断片の数は多数（全部調べ上げられてはいません）です。人種や民族によって型の分布が違いますので、人間集団の近さを解析する有力な手段にもなっています。
研究者が見つけた型 HLA-B*15:01は約10%の白人が持っていて（調査は米国で行われました）、1つもっていると無症状でいる確率が2倍になります。2つもっていると8倍に上昇しました。さらに、ただ HLA-B*15:01を持っているだけではだめで、通常のコロナウイルス感染の経験が必要なこと、そして通常のコロナウイルスのSタンパク質NQKLIANAF（１文字表記のアミノ酸配列です）と新型コロナウイルスのSタンパク質の断片NQKLIANQFまで同定しました。つまり、単なる風邪ウイルスであるコロナウイルスの感染により免疫ができていた人で、 HLA-B*15:01を持っている人が無症状であったわけです。
あらかじめワクチンを打っていたような免疫を持っていたわけですから、新型コロナウイルスが感染しても免疫担当細胞が速やかにウイルスを攻撃し、水際でウイルス増殖を抑えたことになります。
HLAの型は人間の集団（人種、民族）によって違いますから、日本人では別のHLAの型が新型コロナウイルスの早期排除に役立っていたかもしれません。また、この型がすべてのウイルスに有効ではなく、ウイルスによっては別のHLAの型が有効です。残念ながら万能HLAはありません。
令和5年(2023) 8月5日 -No.コラム16/3-
新しいウイルスの報告です（Science News, 7月25日）。
発見されたのはマサチューセッツ州ボストンの郊外の森です。人間に感染しないと思われます。巨大ウイルスという珍しい種類で、このウイルスがどのような生活環をもっているのか、どんな生物に感染するのか興味深い話題を提供しています。
巨大ウイルスはウイルスでありながら細菌ほどのゲノムを持ち、たくさんの遺伝子を持っています。サイズも2ミクロンと細菌（2～10ミクロン）と引けを取りません。今まで発見されていた巨大ウイルスは海や淡水で生活しています。感染するのはアメーバや藻です。巨大核質ウイルス（nucleocytoplasmic large DNA viruses、NCDLV）と総称されています。大きさは直径2ミクロン以上ですが、ゲノムサイズは200kbp（20万塩基対）から2.5Mbp（250万塩基対）と多様です。 よく研究されているのはアメーバに感染するミミウイルス（Mimiviruses）です。理由は実験室で培養することができるからです。最近ではメタゲノム解析で、時々、新たな巨大ウイルスが発見されるようになりました。
今回の報告では、巨大ウイルスを一網打尽にするために、森の土を採取し、そこから土砂を取り除いた有機質の物質をDNAを染色する色素で染めて、大きさが2ミクロン程度の粒子を集める方法をとりました。サンプル中のすべてのDNAの塩基配列を調べるメタゲノムに対して、ミニメタゲノム法と称しています。粒子からDNAを取り出してショットガンシークエンスを行い、大量の塩基配列のデータを得ました。
相同性から塩基配列をつなぎわせたところ、たくさんのウイルスゲノムが再構成されたのです。巨大ウイルスは塩基配列の類似性によって分類され、16種の新たな巨大ウイルスが発見されました。そのうちの最も大きなゲノムは2.4Mbpです。新たに分かったウイルス遺伝子の80％が新しい遺伝子（ophan genes、今まで知られている遺伝子に類似性がない遺伝子）です。研究されている巨大ウイルスの主要なキャプシド遺伝子に似た遺伝子断片は240個も見つかり、さらに多くの種類の巨大ウイルスがいることを伺わせます。
特にユニークなのはその形態です。解析したサンプル中の粒子を電子顕微鏡で観察すると、通常の正20面体のウイルス形状に様々な付属物、突起、長いチューブが伸びているものがありました。ゴルゴン形態と呼ぶ正20面体のキャプシドの頂点から長いチューブが蛇のように伸びるウイルスが紹介されています。キャプシドの中には球状のコアも見えます。
新たな遺伝子を持つであろう、これらのウイルスの解析からどんな発見があるのか楽しみです。
夏休みで2週間お休みにします。次の配信は8月26日の予定です
令和5年(2023) 8月26日 -No.87/3-
胸腺はT細胞の教育と成熟に重要な役割を果たす臓器です。T細胞のTは胸腺（Thymus）のTです。しかし、胸腺は若い時に役割を終え、青年期には縮小し、脂肪組織に置き換わってしまいます。そこで、心臓病の手術などの際、手術の邪魔になるために切除することが多くありました。というのも、胸腺は心臓のすぐ上にかぶさるようについているためです。しかし、胸腺は大人になっても機能しているらしいと報告されました。8月2日付Science Newsからの紹介です。
米国の医師は胸の手術を受けた2300人の追跡調査を実施しました。そのうちの半分が胸腺腫瘍などにより胸腺の切除を受けた患者です。なかには重症筋無力症の患者もいます。この病気の原因の一つに自己抗原を攻撃するT細胞の関与があり、筋肉を弱くするためです。
通常の胸の手術をした患者に対して胸腺の摘出を受けた患者は、手術後、5年間の感染症からがんへ移行する率が約3倍に増加していました。がんのリスクも2倍に増加。悪性腫瘍の確率も上がる傾向が見られました。
なぜ感染症やがんのリスクが上がるのでしょうか。研究者は22人の胸腺を切除した人と健常人の血液中のバイオマーカーを比較しました。その結果、胸腺を切除することにより、新しい特異性を持つT細胞の出現が抑制されていることが分かりました。すなわち、大人になって縮小し、ほぼ脂肪組織に見える胸腺ですが、依然としてT細胞の教育と成熟を促していることが推測されました。その他、胸腺切除によって炎症性のバイオマーカーが増加していることから自己免疫病のリスクが高くなっているようです。
胸腺は生まれたてのT細胞を教育し、成熟させます。教育とは、自己抗原に反応する抗原レセプターを未成熟T細胞を除去し、また、MHC（抗原をT細胞に提示する分子）と反応しない抗原レセプターを持つ未成熟T細胞も除去する反応です。選ばれた未成熟T細胞は選択の過程で成熟T細胞になります。
似たような切除手術として扁桃腺の切除があります。幼少期に激しい炎症が起きるために部分切除が行われます。同じような免疫組織ですので影響があると考えられます。しかし、扁桃腺と同じような機能を持つリンパ節がたくさんあることから、扁桃腺を切除しても機能が代替され、影響が少ないと考えられます。しかし、新しいT細胞を作り出すという点で胸腺に代わる臓器はありません。
今回の研究報告を受けて、胸腺切除のガイドラインが改定されるでしょう。また、大人で胸腺切除をした患者に対して胸腺の再構成手術が開発されるかもしれません。いまやiPS細胞などの技術があります。しかし、本当に胸腺の再生が必要なのか、個人差はどのくらいあるのか、自己免疫病の患者にも有効なのか、実現には時間がかかりそうです。
令和5年(2023) 9月2日 -No.88/3-
新型コロナウイルスのパンデミック中の病気の変化についての報告がいまだに続いています。注目されたのが風邪の減少。みんながマスクをするようになるとインフルエンザなどの風邪の患者が大幅に減少しました。
今週紹介するNature誌の記事は1型糖尿病の患者が19歳以下で増加したという報告です（7月21日）。
報告では38,000人の19歳以下の患者を調査しました。2019年にくらべて発症数は、2020年は14%の増加、2021年は27%以上の増加でした。
1型糖尿病は免疫担当細胞が膵臓のランゲルハンス細胞を攻撃する自己免疫病です。ランゲルハンス細胞が壊されるので主要なホルモンであるインスリンが不足し、血糖値が上昇します。血糖値が高いと徐々に血管を損傷し、失明、腎不全、心筋梗塞や神経系へのダメージが起こります。
当然のことながら、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が原因ではないかと研究調査が行われました。まずはSARS-CoV-2が膵臓のランゲルハンス細胞に感染するのではないか。または周囲組織に感染し、その影響を受けてランゲルハンス細胞が障害を受けるのではないか。また、自己免疫疾患の頻度を上げるのでは？ 多くの報告がありましたが、いずれも明確な関連が見つかっていません。1型糖尿病の発症には季節性があり、通常時は冬に多くなります。パンデミック中は季節性も失われました。
一方、2型糖尿病の方の状況はわかっていません。2型糖尿病は生活習慣病で、膵臓から分泌されるインスリンの量が不十分であったり、体細胞がインスリンに反応しなくなったりする病気です。運動不足や肥満が原因です。
原因の解明には、まずはパンデミックが治まったのちの患者数の推移を見守ること。パンデミックとの関連が明らかであれば、限られた要因との相関を見ることができます。そうでなければもっと広範に原因を探す必要があります。
パンデミック中のストレス、食事の変化が免疫系や腸内細菌、もしかして他のウイルス感染の減少までもが若者世代の1型糖尿病の発症と関連付けられないか研究されています。そもそも1型糖尿病の発症の原因もわかっていません。パンデミックは新たな解明のカギになるかもしれない。これは記事のサブタイトルです。
令和5年(2023) 9月9日 -No.89/3-
新型コロナウイルスの流行時には２種類の検出キット、PCR法とイムノクロマト法が活躍しました。PCR法は検出感度が高いが時間がかかる。イムノクロマト法は10分ほどで結果が出るが、感度が低い。それぞれの長短はともかく、見えないウイルスの検出が感染症に対する対策を立てるうえで、個人的にも社会的にも重要な役割を果たしました。
今回紹介するのは、すぐにウイルスゲノムを検出する装置です（Science News、8月4日）。しかも、一度に数百から数千のウイルス核酸に対応できます。原理は核酸が相補鎖と特異的にくっつくことです。今までにもDNAチップと呼ばれる技術がありました。1cm角のガラス状に数万のDNAを張り付け、そこに検体を加えてくっついたかどうかを見る方法です。検体はあらかじめPCRで増幅しながら蛍光プローブを付ける必要がありました。発光が弱すぎるために検体を増幅する必要があったためです。これだけで手間と時間がかかります。
今回着目したのはナノサイズのシリコンチップです。長さ600nm、幅160nmのプラットフォームを持つ高さ500nmの箱です。プラットフォームに結合した分子を近赤外線で検出します。これはDVDと似た検出方法です。
プラットフォームに検出する核酸の相補鎖のDNAを結合します。そこにサンプルを加え、ターゲットがDNAに結合すると、プラットフォームから返ってくる光の波長が変わります。この方法で1マイクロリッターあたり4,000分子のターゲットがあれば検出できることが分かりました。この濃度は新型コロナウイルスの患者の鼻汁に含まれるウイルスの数に匹敵します。この方法を使えばサンプルを採取してから数分でウイルスがどのくらいいるのかを測定できます。
この技術の可能性は大きい。まずは診断ではなく、環境中のウイルスなどの微生物の量を測定すること。ただし、サンプルを前処理する工程が必要です。また、核酸だけでなく、抗体を使うことでタンパク質を検出できるのではないか。
開発者は医療用の検出キットを実用化するために起業しました。１滴の鼻汁サンプルから多数の病原体やアレルギー反応のマーカーが、血液からは主要臓器の診断マーカーや多数のがんマーカーが一度に検出できる装置の開発がテーマです。
令和5年(2023) 9月16日 -No.90/3-
今週のトピックスで取り上げるのはリーシュマニア症。リーシュマニアという単細胞の寄生虫（原虫と呼ばれます）によって引き起こされる病気です。寄生虫に対するワクチンは開発が困難ですが、期待が持てる候補が報告されました（Nature誌、8月17日）。
2020年から2022年にかけてエチオピア北部の内戦で、大勢の避難民が東スーダンの難民キャンプに逃れてきました。そこでは国際的な医療援助が届きにくく、難民は貧困だけでなく、リーシュマニア症の脅威にもさらされています。実は1983年の内戦でスーダンは南と東に分かれましたが、その後10年でリーシュマニア症が28万人もの人の命を奪いました。今回の難民にも多くの犠牲者が出ることが懸念されています。
東アフリカでは内臓型リーシュマニア症が風土病のように根付いています。そのリーシュマニア原虫は Leishmania donovaniと分類されています。原虫はサシチョウバエという蚊より小さな吸血性の蠅を介して人から人へと感染します。蚊のように羽音がしません。吸血性のサシチョウバエはメスですが、蚊とは違い、子孫を増やすために溜水を必要としません。そのため、蚊に効果的な下水管理など、有効な対策が今だに不明です。
サシチョウバエに刺されてリーシュマニア原虫に感染すると、数か月後に発熱、貧血が起こり、脾臓や肝臓が腫れます。治療をしないと死に至る病気です。発症率は感染者の10分の１程度で、発症しなかった感染者はリーシュマニア原虫に対する強い免疫を獲得します。
サシチョウバエはスーダンとエチオピアの国境付近のアカシアの森に生息しています。夜に活動するので、屋外で寝ている人が被害にあいやすい。飢えや生活環境の悪化で免疫力が弱っている人は発症しやすい。免疫を持たない難民が大勢で生活しているので感染症が広がりやすい。すなわち、エチオピアからリーシュマニアのホットスポットに逃れてきた難民はリーシュマニア症のリスクが高いのです。
リーシュマニア症には3つの型が知られていて、皮膚型、内蔵型、粘膜型です。サシチョウバエがいる地域にだけ発生する風土病です。発症するとおでき（丘疹）ができ、やがて潰瘍になります。3つの型は潰瘍ができる場所によって区別されます。皮膚型は自然治癒することが多いですが、内蔵型、粘膜型は治療が必要です。治療には副作用の強い薬物が必要で、少なくとも1か月は医師の管理下で治療に専念する必要があります。
予防にはサシチョウバエに刺されないようにすることと、効果的なワクチンが必要です。今回の記事で取り上げられた2つのワクチンの紹介は次週にしましょう。
令和5年(2023) 9月23日 -No.91/3-
先週からリーシュマニア症ワクチンを紹介しています（Nature誌、8月17日）。今週は新しいワクチンの開発について紹介します。
中東から北アフリカで生活するベドウィン民族は皮膚型リーシュマニアに対して経験的にワクチン接種を行っていました。その名もleishmanization（和訳は不明）です。皮膚型リーシュマニアを発症している患者の傷から膿を取り出し、子供のお尻に刷り込む方法です。軽度の皮膚型リーシュマニアは発症しますが死に至ることはありません。これで免疫が成立し、皮膚型リーシュマニアが発症しても軽度で済みます。ただ、傷跡が残り、また、感染をコントロールすることが難しい。
この方法を現代的に再現したのが弱毒生ワクチンです。遺伝子を欠失させて病気を起こす能力を低下させたリーシュマニア原虫を接種します。マウスやハムスターの試験では接種後7～9か月は生存しますが、病気を起こすことはなく、その後、死に始めました。この方法によって皮膚型リーシュマニア原虫も弱毒化が起こるか調べる研究が計画されています。
実はleishmanizationや自然感染ではリーシュマニア原虫は一生生存します。リーシュマニア原虫は体内に入り込むと免疫担当細胞の中に潜み、持続感染状態になります。感染者は保菌者ともなり、サシチョウバエは免疫細胞に潜んだ原虫を吸血し、次の犠牲者に運びます。
接種後、数か月で排除される弱毒化したリーシュマニア原虫が、十分なワクチン効果を発揮するか、その効果が持続する期間は十分かを調べる必要があります。研究者はボランティアを使ってワクチンを接種、皮膚型リーシュマニア原虫をサシチョウバエで感染させて効果を見る試験を実施中です。
特に長期的な効果を調べる試験では臨床試験が不可欠です。臨床試験では病気の発生地域でワクチン効果を調べる必要がありますが、残念ながら病気の発生地域は政治的に不安定で、厳密なコントロールが必要な臨床試験を実施できる見込みがありません。
また、リーシュマニア症の発生には波があり、また、人間の集団と一緒に移動するようです。このような状況では臨床試験が大規模にならざるを得ず、臨床試験に実施が一層困難になります。
実用化にはさらなる問題があります。リーシュマニア原虫ワクチンを生きたまま運ぶには少なくとも-80 Cの冷凍庫が必要です。新型コロナウイルスワクチンでも問題になりましたが、コールドチェーンが発達していない東アフリカで安全にワクチンを運び、保管するのは大変な作業です。
リーシュマニア原虫を培養するのも大変で、ワクチンの価格も高価なものになります。貧しい人々がワクチン代を払える見込みもありません。豊かな国からの人道的な援助が必要です。
もう一つのワクチンの話は次回。でも、後半の実用化に至る困難さは共通です。
令和5年(2023) 9月30日 -No.92/3-
先週はリーシュマニア症に対する弱毒生ワクチンを紹介しました。今週はモダンなワクチンの開発について紹介します（Nature誌、8月17日）。
Leishmanizationによる予防は副反応が強く、もっと穏やかな方法が模索されてきました。ウイルスや細菌のワクチンで使われる不活化ワクチンは80年代から90年代にかけて研究されましたが、動物試験ではうまくいっても実用化には至りませんでした。
リーシュマニア原虫に限りませんが、原虫は免疫による攻撃をうまくかいくぐって持続感染するしくみをたくさん進化させてきたからです。
マラリアに対するワクチン開発はリーシュマニア原虫に対するワクチンの開発に大きな影響を与えました。その一つがアデノウイルスベクターによるワクチンです。マラリアの抗原をアデノウイルスベクターに搭載して注射すると、肝臓細胞でマラリアの抗原が発現します。マラリアは感染した後は、まず、肝臓細胞で増えたのちに赤血球に侵入して隠れます。アデノウイルスベクターによるワクチンは、ちょうど、肝臓細胞で増える時期を模倣できたようで、マラリアを感染初期で防御することができました。
研究者はリーシュマニア原虫の2つのタンパク質を搭載したアデノウイルスベクターで免疫するとリーシュマニア原虫が潜んだ免疫細胞を効率よく排除できることが分かりました。まずは第１相試験で健常な人に投与して安全性と強いT細胞による免疫応答を確認。ついで、80人ほどの患者を使った臨床試験で症状の改善を確認しました。患者は内蔵型リーシュマニア症の治療後、予後が悪い人たちで、時折、皮膚型のリーシュマニア症を発症していた人です。残念なことにこの臨床試験はスーダンの内情不安によって途中で中止せざるを得ませんでした。
組換えアデノウイルスワクチンの場合は新型コロナウイルスで大量生産できるようになりましたので、製造上のハードルは低くなりました。
一方で、弱毒生ワクチンと同様にLeishmanizationのように持続感染をするわけではありませんので生涯にわたる免疫が付くのか不明です。
しかし、いまや2つの有望なワクチン候補ができました。両者を組み合わせて投与するワクチンプログラムを開発すれば、Leishmanizationと同様に有効で、より安全なワクチン対策が期待されます。
令和5年(2023) 10月7日 -No.93/3-
日本ではこの秋から新しい株の新型コロナウイルスに対するワクチン接種が始まります。他の国でも追加接種が推奨されています。9月8日のScience News、Nature誌9月27日号からです。
追加接種キャンペーンの内容は国によって異なりますが、大部分はリスクの高い人向けのキャンペーンになっています。若いリスクの低い人は任意接種です。
現在までにFDAが承認したワクチンはmRNAワクチンでいずれもスパイクタンパク質をターゲットとしています。新たに承認されたワクチンはXBB 1.5株をもとにしていますが、スパイクタンパク質は変異していますので、すでに新たな株が流行しています。XBB系統の株は2021年11月に流行していたオミクロン株由来。現在の流行株も同じ系統ですので、効果があることが期待されています。
現在では世界的に流行している株はありません。USではEG.5株とFL 1.51株が全体の35%を占めています。いずれもXBB 1.5株由来です。ワクチン開発を続けている3社（ Pfizer＋BioNTech、Moderna、そしてNovavax）は新しいワクチンはXBB系統に効果があると発表しています。BA.2.86と名付けられた新たな株は今までより多くの変異を持っているため、注目されています。ワクチン免疫がうまく働かない可能性があるからです。Moderna社は最新のXBB 1.5ワクチンはBA.2.86株に対しても十分な抗体を誘導すると発表しています。
一方で、US（Science誌）やUK（Nature誌）では多くの人が感染による免疫とワクチンによる免疫の両方を持っていると推定されています。追加免疫で新たに得られる利益は少ないと主張する人もいます。一方で、高齢者を対象とした研究ではワクチンの免疫が長期間維持されていないことも分かってきました。そこで、高齢者には秋のワクチンキャンペーン、若い人には任意接種という政策がとられています。
では実際はどうでしょうか。追加免疫の効果を科学的に評価するには追加免疫をした人、しなかった人を多数追跡調査する必要があります。調べなければならないワクチンの効果はいくつかあります。これらの効果について専門家の意見は分かれています。
まず、重症化の防止です。今までの調査から若い人たちのようなリスクの低い人は今までのワクチン免疫と感染免疫で十分ではないか。
次に蔓延防止。ワクチンは感染を完全には防げませんがウイルスの排出を抑える効果があります。蔓延防止効果が期待されるのでは？
また、新型コロナウイルス感染症によって長期間の影響が残るLong Covid問題。3万人を対象にした追跡調査が報告されました。ワクチンによってLong Covidのリスクは15％減少するそうです。
一方でワクチン自身にも副作用があります。投与後の副反応以外に、現在わかっているのは心筋炎を起こすケース。心筋炎の症状は軽く、治癒も早いですが、まだ隠れた副作用の可能性があり、現在の研究対象です。
このような調査には、お金も時間もかかり、かつ、結果が出たころには異なった株が流行していると予想されます。ではどうするか。結局は個人のワクチン歴や感染歴、生活圏に流行地域があるか、国内で流行している株と流行の程度などを考えて判断するしかないようです。
令和5年(2023) 10月14日 -No.94/3-
新型コロナウイルスは野生のコウモリが持つコロナウイルスが人間社会に持ち込まれたのがきっかけでパンデミックになったと考えられています。その接点は猟師が捕まえた野生の動物が武漢の動物市場だと。一方で、武漢にあるウイルス研究所から漏れ出した遺伝子組換えコロナウイルスであるという説もあります。結局、人間社会に持ち込まれた経緯について決着はついていません。ただ、春節とともに国内外に散らばった一般の中国人がばらまいたのは間違いないでしょう。
もし、研究されていた組換えコロナウイルスがパンデミックを引き起こしたのだとすると、そのような研究は許されるのでしょうか。規制を強化しようとする米国当局に対して研究者側からの静かな反論です（Nature誌9月28日）。
研究者はマシーンラーニングプログラムを用いて2000年から2022年半ばまでに出版された感染症に関する英語の論文、15,900報を調べました。このうち、7,000報が遺伝子組換え技術による病原体の加工に関する論文でした。ウイルスに関する論文が60%を占め、主なものはインフルエンザ、ヘルペス、デングなどの危険度が中程度のウイルスです。
ウイルスは危険度に応じてレベル（BSL；biosafety level）１，2，3，4と分けられていて、中程度のウイルスはBSL2になります。Covid-19（SARS-CoV2）はすでにBSL2に分類されています。BSL2のウイルスに関する論文は50％強、最も危険なBSL4のウイルスの論文は1％未満でした。これはすでに組換えウイルスの研究が管理されているためでもあります。
組換えウイルスを研究に使うのはウイルスの増殖のメカニズムや病気を起こす遺伝子を特定しようとするためです。遺伝子を加える（Gain of function；GOF研究）方法や遺伝子を欠失する（Loss of function；LOF研究）に分けられます。GFPを加えてウイルスの増殖部位を観察したり、遺伝子の一部を取り除いて弱毒ウイルスを作り出したりします。これらの研究はウイルス病の治療薬やワクチン開発に貢献します。
規制を強化しようとする側の最大の悩みが、どの研究が危険でどの研究が安全なのかという尺度がないことです。画一的に規制してしまうと、将来発生するであろう未知のパンデミックに対処する技術を育てることができなくなります。
現在はBSLの分類に従って研究の危険度を判断する仕組みが当局によって実施されています。大学の研究に関してはBSL2までは研究所レベルの機関内審査ですが、それ以上のレベルは国の専門家による審査になります。
今回、調査した論文は公開の場で審査された研究の成果であると言えます。軍事秘密のベールの下で行われる研究はおそらく含まれていないでしょう。どうやら今まで通り、直接の危険性がある研究（BSL4のウイルスを用いた研究や、毒素遺伝子を組み込む研究など）以外は公の場で監視しながら進めるのが良いようです。
令和5年(2023) 10月21日 -No.95/3-
古代ゲノムの解析はこの20年ほどで長足の進歩を遂げました。ネアンデルタール人のゲノム解析を行ったペーボ博士のノーベル賞は記憶に新しい所です。そしてこの手法は過去の感染症の流行の解析に対しても用いられています。その技術を紹介したNature誌の記事（7月13日号）を紹介しますが、技術的な中心部分は省略し、トピックスを拾い上げました。
記録に残る梅毒の流行はナポリを侵略したフランス軍の中でも流行で、その後、ヨーロッパ中に感染が拡大しました。では、イタリアにあった梅毒菌（Treponema pallidum）はどこから来たのでしょうか。
一つの有力の説はコロンブスがアメリカ大陸から持ち帰ったという説です。梅毒やらい病は骨の変形などがヒントとなって診断ができます。その個人の歯の歯髄からDNAを取り出して菌のゲノムがないかを調べました。その結果、古代ゲノム（中世ゲノム？）を調べた結果、ヨーロッパには梅毒菌がコロンブス以前にもいたことが分かりました。コロンブスの濡れ衣は晴れたわけです。
前にも紹介したかもしれませんが、14世紀から18世紀にかけてヨーロッパを席巻したペスト菌。流行のあったころの共同墓地の死体を調べてペスト菌のゲノムが明らかにされました。そして、野生のペスト菌と比べるとノミによって媒介されるための遺伝子が新たに見つかりました。また、当時のキルギスタンの墓地からも同じ菌が発見され、中央アジア由来であることの証拠の一つとなりました。
ペストは5世紀の古代ローマでも流行し、また、書誌記録からは古代でも流行があったようです。そのような古い時代の流行はゲノムの解析によって証拠をつかむことができます。青銅器時代（5,000年前）の流行や、ネアンデルタール人のゲノム解析の副産物としてペストの感染があったこともわかっていて、起源は10万年前にさかのぼります。
植民地時代に現在のメキシコで奇妙な病気の流行がありました。記録からはどんな病気かはっきりしませんでしたが、当時のDNAから病原体を調べたところ、B型肝炎とパルボウイルスが疑われました。その起源はアフリカ大陸と推測されました。すなわち、この感染症は奴隷貿易で新大陸にもたらされたらしい。
これらはDNAウイルスですが、環境中では壊れやすいRNAゲノムも１世紀ほど前なら調べられています。たとえば、スペイン風邪のインフルエンザウイルスが挙げられます。
病原菌（ウイルス）は人とともに生活します。古代ゲノムの解析では細菌DNAは不純物として取り除かれますが、そこに感染症の歴史が潜んでいるのです。
令和5年(2023) 10月28日 -No.96/3-
植物の感染症は真菌が多くを占め、残りはウイルスと思っていましたが、細菌の感染症もありました。10月6日のScience Newsからの紹介です。
真菌と細菌の違いをおさらいしておきましょう。真菌は真核生物で、細胞に核があり、ゲノムサイズも細胞の大きさも細菌の少なくとも数倍はあります。つまり、生物学的にはより高度な能力を持っています。真菌はカビやキノコが代表的な例です。細菌は核がなく、通常は単細胞生物です。
真菌は主に土壌から植物に感染します。紹介されていた細菌は昆虫によって媒介されます。この点ではウイルスと同じです。昆虫が感染した植物の樹液を吸うときに細菌も一緒に取り込み、別の植物の樹液を吸うときに感染させます。
細菌の名前はXylella fastidiosa（ピアス病菌）。媒介する昆虫は小さなmeadow spittlebug（ホソアワフキ）、froghoppers（アワフキムシ）でヨコバイ科の昆虫です。昆虫の名前の由来は粘性の高い尿を出して、それが泡のように塊となって植物の茎に残るためです。
取るに足らないような昆虫ですが、十年ほど前にイタリアでオリーブの木に流行を引き起こし、数十万本のオリーブの木が伐採される事態を通じて問題視されるようになりました。
厄介なのはアワフキムシが様々な植物の樹液を吸うためにピアス病菌を様々な植物に感染させることです。どの程度の植物が被害にあう可能性があるか調べられ、117科の631属1311種がリストに挙げられました。実際にデイジーやバラからシダ、芝、低木が被害にあいました。スペインではアーモンドの木が被害にあっていました。
通常、植物と昆虫との関係は非常に緊密で、例えば、アゲハ蝶の幼虫はミカンの木のみ、蚕の幼虫は桑の実を餌にします。樹液を吸う昆虫も通常は篩管から栄養たっぷりの樹液を吸いますが、アワフキムシは導管から水っぽい樹液を吸います。そのため、植物のえり好みが少ないと考えられています。
今まで無視されていた虫ですが、植物の被害を考えると有効な対策をとる必要があります。殺虫剤？ 残念ながらこの手の虫は殺虫剤に対してもすぐに耐性を持つように変化するので、もっと抜本的な対策が必要です。
令和5年(2023) 11月4日 -No.97/3-
新型コロナウイルスなどの伝染病を監視するシステム、ProMEDが危機に瀕しているという記事が8月17日のNature誌に掲載されました。8月3日に世界中から感染症のレポートを送ってくれる専門家の3分の2がストライキに入ったためです。理由は財政難。給与の支払いが遅れ気味であるため、ProMEDの財政や支援組織を刷新してほしいという要望が8月4日に掲載されました。
ProMED（Program for Monitoring Emerging Diseases）は29年の歴史を持つNGOです。現在はInternational Society for Infectious Diseases (ISID、国際感染症学会)が運営しています。発足はインターネットの普及で世界中でメールが使えるようになった1994年。以来、SARS、Chikungunya、Ebola、Zika、MERS、COVID-19などの発生をレポートしてきました。
感染症の集団発生が疑われるとメールやSNSなどでProMEDに情報が寄せられます。それを専門家が裏付けをとってレポートとして発表します。どのような裏付けをとるかはケースバイケース。発生が疑われる地域の状況によります。COVID-19の場合は2019年12月30日に武漢で肺感染症が集団発生していると報告されました。
世界中で政府などの12,000の公的機関がレポートを受け取っています。特に感染症が猛威を振るう発展途上国では警戒システムとしてなくてはならないシステムです。専門家は週7日、毎日24時間の体制で情報を分析し、必要な場合はレポートを出してきました。
8月以来、このレポート作成作業が滞ることになりました。そして10月31日付でレポートを受け取っている人に費用を負担してもらうという通知が出されました。新体制は2024年にスタートします。ProMEDは空振りレポートが多いとは思いますが、感染症への備えは必要不可欠です。新型コロナウイルスの例がProMEDの重要性を高め、国際的な協力関係が維持されることを望みます。
令和5年(2023) 11月11日 -No.98/3-
ワクチンは病原体の侵入に備えて免疫を活性化するために使われます。しかし、免疫は時には自分の体に牙を向けることがあります（自己免疫疾患）。自己免疫疾患を抑えるための逆ワクチン（inverse vaccine）が開発されました（Science News、9月15日）。
自己免疫疾患の代表例は多発性硬化症（multiple sclerosis、脳の炎症により麻痺等が起こる病気）や全身性エリテマトーデス（lupus、皮膚などに炎症が起きる病気）です。いずれも有効な治療法がなく、対処療法で症状を抑えています。
実験的にはマウスにミエリンタンパク質を免疫することで多発性硬化症のモデルを作り出すことができます。実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）と呼ばれます。EAEは抗原に使ったミエリンを注射することでトレランス（抗原に無反応になること）を引き起こすことができ、マウスでは治療できます。が、患者ではうまくいっていません。
研究者はトレランスを誘導する肝臓に着目しました。抗原に長い糖鎖（a polymer glycosylated with N-acetylgalactosamine、 pGal）をつけることで、抗原を肝臓に届け、トレランスを引き起こすことを確かめました。EAEを誘導したマウスにpGalを付けたミエリンを投与すると、EAEの発症を抑えることができたのです。
逆ワクチンは抗原が分かっていれば他の病気、自己免疫疾患やアレルギーにも応用できる可能性があります。しかし、いままでもいくつかマウスモデルで有効な治療法が開発されてきましたが、患者に応用する段階で万能というわけにはいきませんでした。その原因として自己免疫疾患の本当のターゲット（抗原）がはっきりしていないことが挙げられています。
逆ワクチンを開発した研究者はスタートアップ企業を立ち上げ、セリアック病（グルテンに対する食物アレルギー）の第1相試験を終了しました。次は患者に対して本当に効果があるかを調べる第2相試験と、多発性硬化症に対する第1相試験を計画しています。
令和5年(2023) 11月18日 -No.99/3-
最近、新型コロナウイルス感染症の後遺症に悩まされている患者の話題がニュースになっています。ゲノム解析でそのリスクファクターの一つが明らかにされました（Nature誌、7月11日）。
新型コロナウイルスに感染し、症状が出た人のうち10%が後遺症が残るという報告もあります。そうすると世界で4億人という途方もない人が後遺症（long Covid。ここではCovid後遺症としておきます）に悩まされている計算になります。
Covid後遺症は重症から単なる動揺の症状まで様々です。一般に息切れ、喘鳴、疲れやすい、倦怠感、集中ができないという共通した症状を示します。そのほかにも不眠症や発疹、アレルギーなど200もの症状があったりなかったりします。一般にCovid後遺症ではウイルスが感染する肺、心臓、脳や神経系に異常が見られます。
研究では16カ国に及ぶ6450人のCovid後遺症患者に関する報告を分析し、症状とゲノムデータを比較しました。特に、新型コロナウイルスで症状が重くなる遺伝子を解析する研究成果が参考になったといいます。
そして通常の人より1.6倍もCovid後遺症と関連するFOXP4領域を見つけました。FOXP4遺伝子は肺で発現が見られます。FOXP4をたくさん発現する人は重症になりやすく、また、Covid後遺症も重くなりました。単純に考えると症状が重かったのだから後遺症も重いと考えられます。しかし、Covid後遺症と関連するゲノム領域は症状が重くなるゲノム領域以上に広がっていたのです。
あいまいな結果ですが、これでも複雑なCovid後遺症を説明できるカギになると、研究者は見ています。そういう目で見ると同じ結論を出せる統計学的データもあるからです。また、これほど多様な症状がみられるので、原因となる因子は複数あると予想しています。Covid後遺症に悩まされている患者は多いのですから、原因究明とその原因に基づいた治療は必要不可欠です。
令和5年(2023) 11月25日 -No.100/3-
新たなコロナウイルスの流行が報告されました。ただし、猫ですが（Science News、11月14日）。
新しいコロナウイルスの流行がニュースになったのは地中海の島、キプロスです。トルコの南、シリアの西に位置する四国の半分ほどの島国。人口は120万人ですが、猫は100万匹以上いて、猫の島とも呼ばれます。
そこで数千匹の猫が今年、発熱、腹部の膨満、嗜眠を特徴とする病気に襲われ、死亡しました。当初、30万匹の猫が死んだと報道されましたが、のちに獣医が8000匹に訂正し、また、人への感染性がないことも報道されました。キプロス政府は感染した猫に新型コロナウイルス用の治療薬、モルヌピラビルの投与を許可しました。
症状からFIP（feline infectious peritonitis、猫伝染性腹膜炎）が疑われました。通常、コロナウイルスは腸に感染し、軽い症状（下痢など）を引き起こします。ウイルスは便を介して他の猫に感染します。稀に激烈な症状を引き起こす突然変異（FIPウイルス）が起こり、腹膜炎に発展します。FIPウイルスが免疫細胞に感染できるようになるためとされています。しかし、FIPウイルスは他の猫には感染しません。
原因とされるコロナウイルスの探索が行われました。FIPを発症している猫から腹水などを採取し、RNAウイルスを探しました。そして犬コロナウイルスの遺伝子の一部を取り込んだ新しい猫コロナウイルスFCoV-23が発見されました。FCoV-23株はpantropic canine coronavirus (pCCoV、汎親和性コロナウイルス)のゲノムを一部取り込んでいました。pCCoVは腸上皮だけでなく、さまざまな細胞に感染して重篤な症状を引き起こすウイルスです。FCoV-23はFIPを引き起こすだけでなく、他の猫にも感染する恐ろしいウイルスになったと推測しています。
相手の犬コロナウイルスはで犬にとって危険なウイルスです。犬と猫のコロナウイルスが交雑することは知られていましたが、今回のケースのように激烈な症状を伴う例は初めてでした。
FCoV-23がどのくらい広まっているかは不明ですが、キプロスから出た証拠はまだ見つかっていません。キプロス島内でのウイルスの検出さえもこれからです。検出キットも開発中です。さらに、いつ、交雑が起こったのか、ウイルスがどのように増えてFIPが発症するのかも今後の課題です。もしかすると犬にも感染するのかもしれません。猫の世界でパンデミックにならないことを祈ります。
令和5年(2023) 12月2日 -No.101/3-
毒を以て毒を制す。細菌を以てマラリアを制す。こんな技術について8月3日にScience Newsが紹介していました。
マラリアは毎年50万人の犠牲者を出す最悪の感染症の一つです。犠牲者は5歳以下の幼児が多く、治療薬やワクチンもありますが、その効果はいま一つ。マラリア対策はマラリア自体に対する薬よりもマラリアを運ぶ蚊に対する対策のほうが効果をあげています。日本の蚊帳は好例です。殺虫剤という手もありますが、蚊はすぐに抵抗性を持ってしまいます。
蚊はマラリアに感染した人から吸血し、マラリア保有蚊になります。マラリアは蚊の腸内で増殖し、唾液腺で生殖して虫卵を作ります。この虫卵もしくは孵化した原虫が蚊の吸血によって人の血中に入り込んで次のライフサイクルが始まります。
この過程で蚊にある種の細菌を感染させるとマラリアが増えられなくなることが分かりました。発端はデングウイルスです。Wolbachia pipientisという細菌を蚊の腸内に感染させるとデングウイルスの増殖が抑えられる。Wolbachia菌は昆虫に感染して、昆虫を生理的にコントロールする能力を持ちます。
マラリアはデングウイルスが感染する蚊とは別の種類の蚊に感染します。マラリアを運ぶ蚊に合うように遺伝子組換え技術を施したWolbachia菌が開発されましたが、はたして組換えWolbachia菌を自然界にばらまいてもよいのでしょうか。
突破口は意外なところから出てきました。企業の研究者が、実験室でマウスにマラリアを感染させるために使っていた一部の蚊で、マラリアの感染効率が低いことに気づきました。実際、蚊の腸内でのマラリア原虫の数が４分の１になっていたのです。
この蚊を調べるとDelftia tsuruhatensisと呼ばれる菌が見つかりました。TC1株と名付けられた分離菌を蚊に感染させると腸内のマラリア原虫の数が大幅に減少していました。通常は他の昆虫の腸内や土壌で生息しています細菌。実験的にもD. tsuruhatensisが蚊の腸内でのマラリア原虫の増殖を抑えることが証明されました。
D. tsuruhatensis の感染によって蚊が病気になったり、子孫を作らなくなることはありませんでした。したがって、この細菌と蚊は共存し、蚊が細菌に対する抵抗性を持つことはありません。
D. tsuruhatensisがマラリアの増殖を抑えるメカニズムは何でしょうか。研究者はD. tsuruhatensisが生産するハルマンと呼ばれる分子にあると推測しています。ハルマンは複素環３つを持ったアミノ化合物で、コーヒーやソース、タバコの煙等に含まれています。生薬の成分でもあります。ハルマンを飲ませると、蚊の腸内でマラリアに限らず、他の寄生虫の増殖も抑えられます。ただ、飲ませた場合は効果は数日でなくなります。また、飲ませなくても蚊がこの物質の上を歩いただけで寄生虫に対する抑制効果が発揮されることが分かりました。つまり、蚊帳や服などにしみこませておけば蚊の腸内でのマラリアの増殖が抑えられます。
では、最近をどのように使えばよいでしょうか。実験的にはD. tsuruhatensisを含ませた砂糖水を置いておくだけで蚊に感染し、約４分の３が保菌蚊になりました。ただし、蚊から蚊への感染は起こらないようです。実用化のためには生きた細菌を効率よく蚊に感染させる装置などが必要です。が、一方でD. tsuruhatensisを自然界に大量に放つことにはならないので好都合と考えることもできます。効果のあったハルマンですが、この化合物の人の健康への影響についても調べなければなりません。
マラリア撲滅のための一つの手段として開発されることも希望の一つですが、同様に蚊で媒介される他の感染症の防除にも、特定の細菌が応用できる期待もあります。
令和5年(2023) 12月9日 -No.102/3-
地球温暖化が進むと亜熱帯地域で流行している恐ろしい感染症が温帯地域でも流行するようになる。この予想はもっともらしいのですが、実際はまだ予想がつかないようです（Science誌、9月29日）。
恐れられている感染症は、マラリア、デング熱、ジカウイルス感染症などで、いずれも蚊によって媒介されます。マラリアはハマダラカ、デング熱とジカウイルスはネッタイシマカで媒介されます。そのほかにもウエストナイルウイルス（アカイエカ）、リフトバレー熱（Aedes taeniorhynchus; 日本語不明）など、バイオハザードリストでは上位ランクの伝染病があります。いずれも温暖化によって蚊の生息域が緯度の高いほうへ移動し、それと同時に感染症もやってくると考えられています。
しかし、蚊の生態は複雑で、環境やライフサイクル、繁殖力などが気温にどう影響されるか考察する必要があります。そうしたデータをもとに行ったシミュレーションが報告されました。例えば、マラリア（ハマダラカ）感染症は今まで平均気温31℃が適温とされていましたが、25℃に下方修正されました。マラリア（ハマダラカ）は29℃を超えると、生育が下降傾向になるとも予測されています。これに伴って、各地で議論が巻き起こっています。
他の感染症でも同じような研究が進むと予想されます。仮説が本当なら温暖化が進むと熱帯地方からマラリアが消えていきます。デング熱とジカウイルス（ネッタイシマカ）は適温が29℃なので、温暖化ではすぐには日本に来ないと考えられます。しかし、米国ではデング熱の発生が時折報告されるようになっていて、事態は気温だけにとどまらないようです。
実際、温暖化による干ばつや洪水でコレラの流行が相次いでいます。コレラはコレラ菌による下痢ですが、下痢便によって感染が広がります。洪水で汚水が氾濫する、干ばつで質の低い飲み水が使われるのが原因とされています。一方で、温暖化と関係ない内戦や紛争でもコレラが流行しています。
カンジダ・アウリスによる真菌症も最近増えてきました。カンジダ菌は真菌で、土壌等で生活していて、今までは皮膚炎程度の病気でした。これが血症を起こし、死にも至る病になっています。原因を温暖化に求める仮説があります。通常は外気温で生活するカンジダ菌ですので、体温が自然のバリアになって感染による症状はマイルドでした。ところが温暖化で気温が上がると高温環境に適応する真菌が現れ、体温バリアを超えて感染症を引き起こすというものです。
今年の夏は異例の高温でしたので、温暖化と感染症の話題が取りざたされることも多かったでしょう。
カンジダ・アウリスはNHKドラマのDocでも出てきましたが、作者の創作と思っていました。ネーミングも安易だと感じていたのですが、最近、新興感染症（新たに出現した感染症）として注目されていたのですね。
令和5年(2023) 12月16日 -No.103/3-
発生から40年も続いているパンデミックがあります。HIV（Human immunodeficiency virus）感染によって起きるAIDS（Aquired immune deficiency syndrome）です。AIDSは性感染症で社会に知らぬ間に浸透し、発見当初は多くの犠牲者を出しました。しかし、数十年の間に初期のような急激な症状の悪化が見られなくなり、また、有効な治療薬の開発もあって表舞台から消えました。しかし、まだ脅威は去ったわけではありません。AIDS撲滅の最後の努力が続けられています（Nature誌、11月30日）。
約30年前に開発された治療薬と予防薬により、AIDSは発症が抑えられるようになりました。それ以前はHIV感染すると必ず発症し、免疫系が侵されるために二次感染症で死に至る病でした。しかし、治療薬の服用により、HIVは体内に残りますが、発症はしなくなりました。しかし、逆に治療薬は一生飲み続ける必要があります。医療先進国では治療薬と適切な診断により、HIV感染そのものが抑えられています。
一方で、アフリカをはじめとする医療後進国では治療薬の供給、診断を提供するプロジェクトが進行中です。例えば、HIV感染した母親から赤ちゃんへと感染する垂直感染が問題になっていました。治療薬（zidovudineなど）の投与で、今や550万人の母親がHIVの垂直感染が低リスクで出産することができています。国連のUnited Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS)では95-95-95目標を掲げて活動しています。HIV感染者の95%は自分が感染していることを知り、そのうちの95%が抗ウイルス薬を飲み続け、そのうちの95%ではウイルスが検出されなくなるという目標です。すでにAIDSの発症を抑えるという目標ではなく、感染を撲滅する目標になっているのです。
また、新規感染者の調査によると、ほとんどが若い世代の男女です。HIVに感染していても発症することが少なくなっていますので自覚していない。また、HIV陽性になったとはいえ、自分の性生活を優先したい。そのような場合に使われるのが予防薬（cabotegravirなど）です。これも性生活が続くうちは飲み続ける必要があります。
各国の援助のあるプロジェクトですが、その道のりは険しく、医療後進地域に診断するための医療施設を設置し、医療関係者を常駐させ、地域の人々に無料の検査を受けさせるよう教育し、一生に渡る抗ウイルス薬の投与とモニタリングを続ける必要があるからです。感染リスクの高い人は性産業に携わっている人やパートナーを自由に選べないLGBT+の人たちであることは変わりありません。社会的なネットワークを醸成することで社会の一部で起こるHIV感染を上手に処理する必要があります。
国連等のプロジェクトの目標は2030年までにHIVパンデミックの終結宣言です。
令和5年(2023) 12月23日 -No.104/3-
オランダで14年ぶりとなるブルータングウイルス（Bluetongue virus）の流行がありました（Science News、10月11日）。
ブルータングウイルスは「青い舌」の異名のごとく、発症すると舌や唇が青く見えますが、これはウイルスによる微小血管の破壊によるものです。発熱と発疹を伴い、羊の場合は死に至り、牛の場合は衰弱し、乳牛の場合はミルクが出なくなります。
通常はアフリカの熱帯から亜熱帯地方に発生する伝染病で、小さな昆虫（midges、ヌカカなど）によって媒介されます。ヨーロッパではアフリカに近いイタリア南部で発生が見られます。
オランダでは9月3日に最初に発見されてから2週間で18の羊の群れと55の牛舎で病気が確認されました。10月には国境を超え、ベルギーでも患畜が発見されました。14年前の流行では症状がマイルドでしたが、ヨーロッパの1万か所以上の農場が被害を受け、損失額はオランダだけで1.75億ユーロに上りました。
今回のウイルスはブルータングウイルス3型に近いと同定されました。前回は8型です。今回の流行の拡大は前回よりも速く、それだけ各国は防疫体制を開始しています。現在のところ、EUには有効なワクチンがありません。前回は約1年でワクチンが開発されました。今回はもっと短期間で開発されるだろうと専門家は期待しています。たぶん8か月くらいで（来年5月くらい）実用化される予想です。
残念ながら（？）、今回の流行は特別に暑かった夏が終わると終息に向かうと予想されます。しかし、ヌカカはウイルスを持ったまま冬を超える可能性が指摘されています。つまり、また来年の夏には今年のウイルスが活動を開始する可能性があります。そのためのワクチン開発です。
新型コロナウイルスと同じタイプのワクチンでは家畜用としては高価すぎます。すでに培養方法などが分かっていると思いますので、古典的な不活化ワクチンが供給されるはずです。どこがどのくらいのスピードでワクチンを開発するか、同業者としては楽しみです。
来週から2回、年末年始の休みにします。次回の配信は1月13日の予定です。
令和6年(2024) 1月13日 -No.105/3-
日頃、お世話になる抗生物質は細菌の増殖を抑える薬です。細菌は原核生物で、真核生物である我々とは分子的な仕組みが大きく異なっているので、抗生物質の副作用は小さい。つまり、真核細胞の機能に影響を与えず、原核細胞の機能にダメージを与える薬、抗生物質を開発することが可能です。
一方で、水虫などの真菌類は真核細胞なので、有効な抗生物質は３種類しかありません。その代表例がアンフォテリシンBです。真菌症は皮膚病などが主で、命にかかわる病気は少ないですが、新型コロナウイルスの流行時には重症患者で日和見感染を起こし、多くの患者の命を奪いました。また、がんの末期や臓器移植などで免疫が弱っている場合も重篤な感染症を引き起こします。真菌症での死者は世界で毎年150万人と推計されています。
アンフォテリシンBには腎障害という副作用があります。この欠点を克服するための努力がようやく実りました（Science News、11月8日2023年）。
アンフォテリシンBは1955年に発見されたポリエンマクロライド系の抗生物質です。分子構造が複雑ですが、化学合成することができ、広く普及しています。作用メカニズムは真菌に特有な膜成分であるエルゴステロールと結合し、細胞膜に穴を形成することです。この穴をカリウムイオンやナトリウムイオンが透過することで真菌のイオンバランスが崩れ、真菌を死滅させます。
しかし、エルゴステロールはコレステロールの仲間で、動物の細胞膜の構成成分であるコレステロールとも弱いながら反応します。アンフォテリシンBの副作用は細胞膜のコレステロールと反応して同じように細胞を破壊してしまうことにあります。そこで、エルゴステロールにはより強く結合し、コレステロールには反応しない分子を開発することが求められました。
2012年にようやくアンフォテリシンBの立体構造が解析されたので、アンフォテリシンBの構造を少しだけ変えた候補分子を次々と作ってテストする作業が始まりました。1原子単位で微調整するような作業はなかなか進みません。その理由は膜内でアンフォテリシンBがどのような構造を作っているかの精密な情報が得られなかったためです。
最近になって他の研究グループが膜内でエルゴステロールやコレステロールと結合した構造について精密な情報を報告しました。これに基づいて今まで試していなかった構造をいじったところ、目標とする性能が確認されました。Am-2-19と名付けられた抗生物質はマウスの実験では副作用が認められず、500種類以上の真菌に効果がありました。
現在、第1相臨床試験中ですが、近いうちに臨床現場に登場することでしょう。正確な立体構造の情報を得ることで毒性の低い抗生剤を開発する、この方針は他の薬の副作用を改善するための王道と言えるでしょう。
令和6年(2024) 1月20日 -No.106/3-
体の中で細胞由来のロボットが健康を維持するために働く。そんな夢物語への一歩が報告されました（Science News、11月30日、2023年）。
細胞でできた小さなロボット。人間の細胞からできているのでアンスロボット（anthrobots）と名付けられたロボットのつくり方はちょっと難しい。皮膚からちょっと細胞をとってきて培養します。山中ファクタを導入してiPS細胞にします。細胞を細胞間マトリックスのゲルの中で上皮細胞に分化させます。上皮細胞は100個から1000個ほどが毬のように集まって中空のオルガノイドを作り、内側に線毛を作ります。1000個集まっても芥子粒のサイズです。ゲルからオルガノイドを取り出して、細胞が接着しないように培養します。すると、あら不思議、毬は裏表がひっくり返り、線毛が外に生えた毬になります。この毬は線毛を動かして培養液中を移動することができます。
さて、こうしてできたオルガノイドを神経細胞の細胞シートをひっかいてできた傷に加えました。オルガノイドは傷の周辺を動き回り、神経細胞に働きかけたようで、オルガノイドの近辺では神経細胞が分裂をはじめ、傷を埋め始めたのです。オルガノイドは神経細胞の傷を治す力がありました。
こうしたストーリーが背景となり、作り出された運動能力のあるオルガノイドを利用して体の修復に使うという一大分野が誕生したようです。オルガノイドはもともと自分の細胞ですから免疫担当細胞に攻撃されることもなく、体のあちこちを点検しながら悪い所を修復していく能力を与えられるのではないか。がんを攻撃できるのではないか。血管を詰まらせているプラークを取り除くことができるのではないか。夢は広がります。
オーダーメード医療のなかでも組織修復は大きな夢であり、課題です。オルガノイドの研究も人工臓器を作り出そうという研究の基礎になっています。期待したい分野ですね。
令和6年(2024) 1月27日 -No.107/3-
がんをウイルスで治す。毒を以て毒を制す、といった治療法が臨床試験に入っています（Science誌、12月8日2023年）。
ウイルスは細胞に感染し増殖します。そのとき、細胞は破壊されます。原理は単純です。がん細胞だけで増殖するウイルス（Oncolytic viruses）を作り出す。実はウイルスが発見された1949年からあったアイデアです。しかし、長い間、実用化されませんでした。米国では１件のみ。T-VACと呼ばれる遺伝子組換えヘルペスウイルスで、対象疾病はメラノーマ（黒色細胞腫）です。日本でも同じウイルスがグリオーマ（脳腫瘍）で2021年に承認されています。
今までの開発の経緯から２つの方針転換がありました。ひとつはがんそのものを破壊するのではなく、免疫担当細胞を引き寄せてがんを破壊させるということ。もう一つは副作用を恐れず、強いウイルスを使うこと。そして今や米国で90件もの臨床試験が実施中もしくは計画中です。
その一つ、浸潤する前の膀胱がんに対する臨床試験では76%の患者でがんは消失、74%の患者で6か月の間、再発を見ていません。しかし、ゴールは3年先です。
遺伝子組換えウイルスのつくり方も単に増殖力を弱めるだけではありません。正常細胞では増殖しないが、がん細胞では増殖できるようにスイッチ遺伝子を入れる。免疫担当細胞が攻撃する目印を作り出す。がん細胞が免疫担当細胞から逃れる仕組みを阻害する。など、多くの工夫がなされています。いずれもがん細胞の防衛メカニズムやがん細胞に対する免疫応答の仕組みが応用されています。
一般の抗がん剤は免疫細胞をも攻撃し、免疫力を弱めます。ウイルスはただ癌細胞を破壊するだけでは効果がなく、免疫担当細胞の助けも借りる必要があります。そこで、毒性の強い抗がん剤を中止し、ウイルスの抗がん作用にあった抗がん剤を選択して使うように治療方針を変える必要があります。
20年ほど前、遺伝子組換えウイルスが容易に作れるようになり、がん遺伝子の作用メカニズムが明らかにされると、がん細胞でのみ増殖するウイルスが作り出され、ブームになりました。マウスではうまくいくのに臨床試験に進むことができず、ブームが去りました。しかし、その後も地道な改良が重ねられていたのですね。今度は開発段階でのブームにとどまらず、実用化されてほしいものです。
令和6年(2024) 2月3日 -No.108/3-
難治性疾患である自己免疫病の治療薬の開発の特集記事（Nature誌、1月25日）がありましたので紹介したいと思います。この分野は結構、専門的なので、３回に分けて解説を加えたいと思います。
自己免疫病は免疫系が狂って、自分の体の抗原を攻撃することで起こります。自分の抗原は排除することができませんので治癒しません。なぜ狂ってしまったのかの原因はいくつか説がありますが、発症確率からすると予防するより治療のほうが有益です。治療法は長い間研究されていますが、免疫系全体を抑制する方法が一般的で、その場合は、他の感染症や癌などに対する免疫まで弱体化してしまいます。
そもそも、免疫系は抗原分子を特定して攻撃できる優れモノでした。したがって、この逆を可能にする、すなわち、抗原分子を特定して攻撃しなくできる、と、自己免疫病は治療することができます。抗原特異的免疫寛容と呼ばれる方法です。臓器移植の問題を背景に、抗原特異的免疫寛容は夢の技術の一つでした。
そもそもの２つめ。免疫系はなぜ自己の分子に対して反応しないのでしょうか。抗原を認識する抗原レセプターはたくさんの遺伝子断片をランダムに組み合わせて無限の特異性を生み出すように設計されています。中には自己の分子にも反応する抗原レセプターがあるはずです。
自己の分子に反応する免疫担当細胞を未熟な幹細胞から発生する途中で除去する仕組みがあります。免疫教育（Immune education）と呼ばれるしくみで、哺乳類の場合は胸腺という組織がその役割を担います。未熟なT細胞は胸腺に集められ、抗原レセプターをチェックされます。自己抗原と反応する抗原レセプターをもつT細胞は未熟なうちにアポトーシスで除去されます。すなわち、自殺させられます。T細胞は免疫系を監督する役目を担いますので、免疫系は自己抗原を認識できないようになるわけです。この仕組みを中枢性免疫寛容（central tolerance）と呼びます。
ところが、この教育は完全ではありませんでした。もっとも、一つの臓器に体全体の抗原を発現させてテストに用いるのは無理があります。この教育を補うのが制御性T細胞です。免疫応答を負に制御するT細胞群の発見は免疫応答を正に制御するT細胞群の発見に比べて時間がかかりました。そして、制御性T細胞が様々な場面で免疫寛容に携わり、中枢免疫寛容を補っていることが分かりました。制御性T細胞による免疫寛容を末梢性免疫寛容（Peripheral tolerance）と呼びます。
さて、役者が出そろったようです。自己免疫病の治療には、標的となっている自己抗原の解析、自己抗原に対する免疫応答を抑制する制御性T細胞の活性化がカギになります。具体的には、一つは自己抗原に対して攻撃を行っている免疫担当細胞を除去すること。二つ目には制御性T細胞を活性化すること。３つ目には制御性T細胞を人工的に作り出して投与することです。
具体的なケースの紹介は来週のトピックスで。
令和6年(2024) 2月10日 -No.109/3-
自己免疫疾患の治療法に関するニュース（Nature誌、1月25日）の２回目です。自己免疫疾患の治療には、末梢性免疫寛容の誘導が鍵でした。すなわち、標的となっている自己抗原の詳細が判明し、免疫応答を抑制する制御性T細胞の活性化ができれば治療法になります。今回は自己抗原に対して反応する免疫担当細胞を一掃する治療法を紹介しましょう。
患者では中枢免疫寛容と末梢免疫寛容の両方が機能不全になったわけですが、その理由はよくわかっていません。対処療法として伝統的には問題となっている自己抗原を少しずつ投与して体を慣らしていく、脱感作が行われてきました。イメージとしては無理のない範囲で自己抗原を投与することで、自己抗原に反応する免疫担当細胞を消費しつくしてしまう方法です。この方法はアレルギーの治療法としても有効です。ただし、少しずつ抗原を投与して改善を確認しながら治療を進めるので時間がかかります。投与する抗原の量によっては症状が悪化してしまうので手探り状態の感は否めません。
幾つか代表的な自己免疫疾患とその抗原を紹介しておきましょう。いずれも記事で紹介されたものです。ミエリン鞘のタンパク質が自己抗原である多発性硬化症。小麦タンパク質であるグルテンが引き金になって腸内の自己抗原に対して炎症が起こるセリアック病。二重鎖DNAが抗原となり、細胞核に対する炎症が起きる全身性エリテマトーデス。結合組織に対して反応し、コラーゲンの異常増生を招く強皮症。様々な細胞内抗原に対して起こり、筋繊維を破壊する特発性炎症性筋疾患。表皮細胞の結合に関与するデスモグレインに対する抗体が原因の尋常性天疱瘡。
さて、抗原は多くの自己免疫病で明らかにされてきましたが、その抗原に反応する免疫担当細胞は抗原の様々な部分に反応するので退治するのが厄介でした。免疫担当細胞が反応する抗原の部分をエピトープと呼びます。免疫学者はエピトープを明らかにして反応する免疫担当細胞を逆に攻撃する方法を研究してきました。近年ではモノクローナル抗体を利用する抗体医薬品が注目されていました。
そんな中、照準を定めた治療ではなく、手当たり次第に免疫担当細胞を攻撃する方法が成功したようです。臨床研究ではCD-19というすべてのB細胞に発現している抗原をターゲットにしました。CD-19抗原を発現している細胞を手あたり次第攻撃する人工的なT細胞（CAR-T、chimeric antigen receptor T cell therapy）を患者のT細胞から作り出し、15人の患者に投与しました。すると全員で症状が緩和され、しかも治療後はＢ細胞が復活してきました。治療経過が最も長い全身性エリテマトーデスの患者は1000日間の間、自己免疫が現れていません。
この結果は治療を行った臨床医にも驚きでした。Ｂ細胞を一掃することで免疫系がリセットされたのではないかと仮説を述べています。ただ、まだ3年足らずですので、今後も経過観察が必要です。CAR-Tを抗原特異的に行えばいいとベンチャーを立ち上げた研究者もいます。抗原丸ごとをキメラ抗原レセプターに入れ込む作戦です。古典的な反応性の免疫担当細胞を一掃する治療は新たな方法を加えて発展中です。ただ、多くの臨床家は楽観視はしていません。また、CAR-Tは治療費も数千万円と高価です。
一方、制御性T細胞を誘導する治療があります。その紹介は来週のお楽しみ。
令和6年(2024) 2月17日 -No.110/3-
自己免疫疾患の治療法に関するニュース（Nature誌、1月25日）の3回目です。今回が最後になります。前回は自己抗原に対して反応するB細胞を除去する治療法が有効であるという成績を紹介しました。今回は免疫応答を抑制する制御性T細胞の活性化を誘導する治療法の紹介です。
制御性T細胞が誘導される臓器はどこでしょうか。実は肝臓です。小腸から吸収された様々な食物由来の抗原は肝臓に集まります。さらに、体のあちこちで発生する老廃物や死んだ細胞の破片も肝臓で処理されます。体の細胞から出る廃棄物には特別な糖鎖が付いていて、それが自己抗原である目印になっていました。具体的にはN-acetylgalactosamine のポリマーを結合したミエリンタンパク質はマウスの実験的な脳脊髄炎（多発性硬化症のモデル）で抗原特異的に制御性T細胞を誘導し、脳脊髄炎の症状を抑えたのです。
肝臓では目印の付いたタンパク質を取り込んでT細胞に提示する特別な抗原提示細胞が存在していて、この細胞の働きで抗原を提示されたT細胞が制御性T細胞に分化すると考えられています。この治療法の応用は第2相臨床試験まで進んでいて、近い将来、実用化されそうです。
もう一つ、予想もしなかった治療法が見つかりました。抗原提示細胞は抗原の一部（ペプチドエピトープ）とMHCを提示するわけですが、その複合体をナノ粒子にコーティングしてT細胞に当ててみる実験が行われました。対象はマウスモデルでのI型糖尿病です。抗原はたくさんあるので、１つのエピトープでは役に立たないと考えて陰性対照として使いました。すると、その役に立たないと思われたコーティングナノ粒子がI型糖尿病の症状を抑えたのです。
調べてみると、制御性T細胞が誘導されており、炎症部位（膵臓のランゲルハンス島）に集まり、T細胞の活性化を抑制していたのでした。まだ臨床試験には進んでいませんが、期待される成果です。もともとはナノ粒子を使って反応性のT細胞を除去するはずでした。この研究はナノ粒子の選択から初めて18年間もかかりました。
先週紹介したCAR-T治療は高額ですが、それに比べると制御性T細胞を誘導する治療はだいぶ値段が抑えられます。また、組合せで使えるはずですので、難病だらけの自己免疫疾患の治療に光が見えてきました。もしかしたら過剰反応であるアレルギーの抑制にも使えるかもしれません。
令和6年(2024) 2月24日 -No.111/3-
次世代DNAシークエンサが現世代版になってだいぶたちました。次世代DNAシークエンサによってメタゲノム解析が普通に行われるようになると莫大なゲノムシークエンスのデータが蓄積しました。昨年の10月にNature誌に細菌ゲノムのシークエンスを解析した論文が2報、報告されました。Nature誌の概要記事を紹介します。
一つの報告では149,842種の細菌ゲノムが解析され、コードされた遺伝子（タンパク質の配列）が解析されました。細菌ゲノムには数千の遺伝子がありますので、総数は10億くらいの遺伝子になります。似た遺伝子を分類し、今まで解析された遺伝子と似たものを探したのですが、13%くらいしかありませんでした。残りの87%は全く未知の配列を持った遺伝子ファミリーでした。未知なりにグルーピングしたところ、404,085個の遺伝子ファミリーが見つかりました。
もう一つの報告では細菌ゲノム以外のゲノムも含め、27,000ゲノムを解析しましたが、既知の遺伝子ファミリーに属するものは7.4%にすぎず、前報と合わせても15%にとどまりました。２つ合わせて未知の遺伝子ファミリーは細菌ダークマター（microbial dark matter）と称しています。
通常、こういう解析では多様性を調べるために種数累積曲線（rarefaction analysis）を計算します。これはある集団からサンプルした数に対する種類の累積曲線。通常はサンプル数を積み上げるにしたがって、最初は累積種数の増加勾配は急ですが、徐々にその増加勾配は減少し、最終的には飽和します。しかし、今回の解析では遺伝子ファミリーの数は飽和が見られず、解析に使うゲノム数を増やせば増やすほど、ファミリー数が増える一方でした。つまり、まだ、序の口ということです。
細菌ダークマターの遺伝子ファミリーの機能を推定したいのですが、解析した細菌の大部分が培養することができない菌です。つまり、実験的に解析することができない。とはいうものの、遺伝子ファミリーの分布にはメタゲノム解析を行った環境に依存するとみられる変動も観察されました。例えば、がん患者の腸内細菌叢メタゲノム中の遺伝子ファミリーの分布は健康状態（持っているがん）による違いがみられるそうです。機能はわからなくとも、何かしらの指標として使える可能性があります。
最近読んだブルーバックスでは海底の地面の下に閉じ込められた細菌群のメタゲノム解析が紹介されていました（DEEP LIFE。稲垣史生著 2023年）。この細菌群は特異なゲノム配列を持っており、細菌ダークマターの拡大に貢献しています。これらの細菌群からは細菌の（生物の）進化についての情報が得られそうです。
幸いなことにコンピュータの計算能力や推論能力はどんどん進歩しています。細菌ダークマターからは思いもよらない発見がありそうです。
令和6年(2024) 3月2日 -No.112/3-
アルツハイマー病は伝染性（伝達性）を持つかもしれないという報告がありました（Science誌、1月29日）。
アルツハイマー病は変性したβアミロイドが神経細胞にたまる病気で、神経細胞が死んで老人性痴呆を引き起こす病気です。変性とはタンパク質が正常な形を保つことができないことを言います。形がいびつなので本来の働きをすることができません。
通常は細胞中にできた変性タンパク質は様々な経路で分解されますが、発生量が多くなり凝集物ができると分解されにくくなって細胞内に蓄積、細胞が機能不全になったり死んだりします。
実は変性したβアミロイドを脳内に打つと変性したβアミロイドが蓄積するという実験がマウスで実施されていました。変性βアミロイドが種になって正常なβアミロイドタンパク質を巻き込むと推測されていました。
今回の報告は患者が対象です。小人病の患者は子供のうちに成長ホルモンを投与すると成長を促すことができます。過去の治療薬は死体の下垂体から生成した成長ホルモンを使っていました。中には変性したβアミロイドも含まれていると考えられます。
実は医者が調べていたのはアルツハイマー病ではなく、クロイツフェルト・ヤコブ病です。この病気はプリオンタンパク質が変性し、脳内に蓄積して海綿状脳症を引き起こす病気です。この病気は牛の海綿状脳症から、異常プリオンタンパク質を介して人へ感染が広まったとして1990年代に大問題になりました。変性プリオンを含んだ牛肉を食べた人が海綿状脳症（クロイツフェルト・ヤコブ病）を引き起こしたと推測されたのです。
報告した医者は成長ホルモンを投与した患者でも同じようにクロイツフェルト・ヤコブ病が起きるのではないかと1800人を追跡調査していました。結果、クロイツフェルト・ヤコブ病でなくなった4人の患者の脳を調べると変性βアミロイドが見つかったのです。ただし、4人ともアルツハイマー病（痴呆）ではありませんでした。
そこで、問題となった小人病治療薬を人のアルツハイマー病になりやすいβアミロイド遺伝子を持ったマウスの脳に投与したところ、アルツハイマー病に特徴的な変性βアミロイドの病変を誘導できることが分かりました。微量の変性したβアミロイドが含まれていたのでした。
そのあとでアルツハイマー病が疑われる患者が8名見つかり、変性βアミロイドも見つかりました、いずれもアルツハイマー病と確定することができず、中途半端な結果となりました。それでも患者の追跡調査から脳の抽出物を脳に注射することでアルツハイマー病が伝達される可能性があると言えるでしょう。
現在の小人病の治療薬は脳の抽出物ではなく、遺伝子組換えで作られた成長ホルモンです。また、クロイツフェルト・ヤコブ病や牛海綿状脳症の経験から人から人へ脳を手術した器具などが使いまわされることが無いよう、管理されています。
令和6年(2024) 3月9日 -No.113/3-
最も大きなタンパク質は何でしょうか。タンパク質はアミノ酸が結合してできていて、通常はせいぜい数百アミノ酸の大きさです。ゲノム解析や遺伝子解析が進むにつれ、信じられないほど巨大なタンパク質が見つかっています（Nature news、12月8日2023年）。
哺乳類の筋肉にはTitin（タイチン、コネクチン）と名付けられたタンパク質があり、35000アミノ酸からなります。Titinは長い間、最長のタンパク質でした。Titinタンパク質は筋肉繊維のZ帯（アクチン分子の束）とM線（ミオシン分子の束）をつなぐタンパク質で、弾力性のある紐状（ゴム紐のイメージ）の形をしています。筋肉の伸び縮みに合わせて形状を変えます。
最近になると、環境DNAの解析が進み、たくさんの遺伝子が発見され続けています。その状況は2月24日の今週のトピックスで紹介しました。そのなかで大きなタンパク質をサーチすると、ある種のバクテリアが共通して持つ巨大なタンパク質が見つかりました。
細菌はOmnitrophota。1990年代に米国のイエローストーン国立公園の沸き立つ温泉池（Obsidian Pool）で発見されました。その後、同じ属の細菌はあちこちでデータベース内に発見され（＝ゲノム情報として発見され）、巨大タンパク質は今や46個になりました。そして最長のタンパク質は85,804アミノ酸からなります。
Omnitrophotaは培養することができない菌で、その性質はよくわかっていません。2022年になって培養できたらしいという報告がありました。サイズは通常の細菌の1/10程度。その小さな体で自然界最大（今のところ）のタンパク質を作り出します。
では、その巨大タンパク質はどんな機能を持っているのでしょうか。まずはディープラーニングを応用したAlphaFoldプログラムで立体構造を推測しました。しかし、AlphaFoldは通常のタンパク質のサイズでしか、結果を出しません。そこで、1000アミノ酸ずつの断片に分解して解析することにしました。その断片を重なり合うように作れば、連続した構造が推定できるはずです。
その結果、まず、多くの機能ドメイン（ドメイン＝機能を持つ領域）を持つタンパク質であること、細胞膜を貫通するドメインがたくさんあること、全体として管状であることが分かりました。機能ドメインにはタンパク質分解酵素もありました。ウイルスの持つ巨大タンパク質は自己消化により、切り離されて独立した単位で働きますが、同じような構図も推測されます。
Omnitrophotaの分離培養の過程では古細菌を食べている様子が観察されています。この巨大タンパク質は古細菌にとりついて、細胞膜に侵入し、周りの物質を消化し、管を使って主人のOmnitrophotaに消化物を送り込む機能があるという仮説が提示されています。
未だ、仮説で、証明はこれからですが、こんな細菌が人間に感染するようになったら恐ろしいですね。
令和6年(2024) 3月16日 -No.114/3-
ゲノム編集に使われるCRISPR–Cas9は細菌がファージに対して持っている免疫機能です。ファージに感染した歴史をCRISPR配列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）としてゲノムに持ち、CRISPRにコードする遺伝情報をgRNA（guide RNA）として転写して、CRISPR 配列の近傍にある（CRISPR associated）Casヌクレアーゼ（核酸切断酵素）が標的とする核酸を認識するために使います。というわけで、CRISPR systemは多くの細菌が持つので、自然界にはたくさん存在します。大量のゲノムデータからCRISPR systemsを探した報告（Nature news、11月23日、2023年）を紹介します。
いままでに6種類のCRISPR systemsが報告されています。現在、研究に使われているのはII型です。中にはDNAを切断するのではなく、RNAを切断するCRISPR systemsもあります。切断の正確性もCRISPR systemsによってまちまちです。数十万のゲノムデータ、数億のゲノム断片のデータを検索したところ、13万のCRISPR に似た塩基配列を見つけました。
そのうちの188は今まで発見されていなかったもので、実際にラボでテストするとCRISPR systemsであることが分かりました。中にはファージが持つCRISPR systemのDNAを切断するCRISPR systemsもありました。これらのCRISPR systemsはVII型と分類されましたが、ゲノム断片情報のものも多く、実際に細菌内でどのように働くかまだ分かっていません。とはいうものの、すでに医療現場で応用されつつあるCRISPR systemsですので、新たな切断システムは新しい治療の可能性を秘めています。
例えば、2月29日のNature誌にはmRNAをターゲットにするCRISPR systemsを用いた新たな治療法が紹介されています。ゲノム編集ではゲノムDNAを切断しますが、このCRISPR systemsはRNAのみをターゲットとするため、ゲノムを傷つけることはありません。ゲノム編集をするとその効果は細胞が生きている間ずっと続きますが、RNAの編集（切断）ではRNAが分解されてしまえば元に戻ります。mRNAは遺伝情報の使い捨てのコピーだからです。
そこで、その報告ではCAR-T細胞治療で時折発生するCAR-T細胞の疲弊を回復させるCRISPR systemsを治療法として開発しました。MEGA (multiplexed effector guide arrays)と名付けられたこの方法では、複数の種類のmRNAを切断するために、最大１０種類のgRNAを同梱することができ、RNAのみを切断するCas13d酵素を使います。
今までは一つのgRNAで一種類のmRNAを切断しましたが、これだと繰り返し治療する間にCas13dに対する免疫反応が起きて、治療が効かなくなっていました。この方法で、一気に複数のmRNAの切断をすることができます。
これからも新たなCRISPR systemsの発見により、より確実な遺伝子治療が開発されることが期待されます。
令和6年(2024) 3月23日 -No.115/3-
マラリアは撲滅が難しい感染症です。WHOの2021年の統計では全世界のマラリア患者数は2億4,700万人、推定死亡者数は62万人に達します。最近、マラリアに対するワクチンが承認されましたが、その効果は完全ではありません。マラリア自体を標的にする防衛策のほかに、マラリアの運び屋であるハマダラカをターゲットにした防衛策が研究されています。
その代表例が遺伝子ドライブという方法。遺伝子を操作して人工的な環境下でしか繁殖できないようにしたオスの蚊を大量にジャングルに放せば、天然のオスからメスを奪い、次世代ができないことになります。ただ、この方法は効果があまりありませんでした。遺伝子を操作した蚊は必然的に生き残りには不利で、蚊の集団にはあまり変化がありませんでした。現在試みられているのは、マラリアが増殖できない遺伝子組換え蚊です。マラリアが腸内で増えることは蚊にとってマイナスになると考えられるため、この遺伝子組換え蚊を大量に自然界に放てば、蚊が置き換えられてマラリアが運ばれなくなると期待されます。
遺伝子ドライブが効果があるのは蚊が有性生殖をするからです。生存に有利なように遺伝子を操作し、その遺伝子とペアで目的の遺伝子を生物のゲノムに入れれば、交配により、自然界の集団に広がっていきます。無性生殖をする細菌やウイルスには効果がありません。と考えられてきましたが、ウイルスで遺伝子ドライブがうまくいったという報告がありました（Science誌、12月22日2023年）。
研究に用いられたウイルスはヘルペスウイルスです。大型のDNAウイルスで人では6種類知られています。持続感染をして排除するのが困難なウイルスです。特に、神経節などに潜んで、免疫が弱くなると増殖して痛みを伴う発疹を作ります。帯状疱疹はその代表例です。
ヘルペスウイルスのゲノムにCRISPER-CAS9の遺伝子を組込みました。先週のトピックスでも紹介しましたが、この遺伝子は特定の場所のDNAを切断して組換えを誘導する機能があります。要はCRISPER-CAS9遺伝子がヘルペスウイルスの特定の場所に入り込むようにCRISPER遺伝子を設計しました。さらに、CRISPER-CAS9を持つウイルス感染が検出できるように蛍光タンパク質遺伝子もセットにしました。
まずは培養細胞を用いて、ウイルス集団が置き換わるかを調べたところ、ほとんどの細胞がCRISPER-CAS9遺伝子をもつヘルペスウイルスになっていました。次のステップはマウス試験です。マウスにヘルペスウイルスを感染させておいてCRISPER-CAS9遺伝子を持ったヘルペスウイルスを後から感染させます。ヘルペスウイルスは神経系に持続感染しますので、神経系で蛍光タンパク質の発現を追えば組換えウイルスの浸潤が調べられます。結果は合格。脊髄では50％程度、脳幹では90%の感染細胞が蛍光タンパク質で光りました。
ウイルス集団が置き換わるには2つのウイルスが同時に感染する必要があります。マウスの試験ではあとから来たウイルスが感染細胞に感染する必要があります。ヘルペスウイルスの場合、ウイルスが潜むメカニズムがあるので、後から来たヘルペスウイルスもそのメカニズムで沈黙すると推定されます。まだ、この仕組みについて十分に調べられていません。また、CRISPER-CAS9遺伝子を持ったヘルペスウイルスが十分に安全かは調べられていません。依然として病気を起こす能力を保持しているかもしれません。
とはいうものの、意外な報告に3年も無視されていましたが、マウス試験の報告があって注目されました。実用化までにはまだ時間がかかりますが、潜在感染するウイルスに対する新たな治療法として期待されます。
令和6年(2024) 3月30日 -No.116/9-
環境中の微生物のDNAゲノムを網羅的に解析する技術（microbiome解析）による発見をいくつか紹介してきました。生物にはRNAゲノムを持つものもいます。今回は網羅的RNA解析（metatranscriptome解析）で腸内で発見された変わり者、ウイロイドの紹介です（Nature news、1月29日）。
ウイロイドの発見は1970年に遡ります。植物で感染性を示すこの病原体はRNAゲノムを持ちますが、タンパク質の殻を持ちません。それでウイルス様という意味のウイロイドの名前が与えられました。ゲノムの大きさは数百ベースで、環状の単鎖RNAからなり、分子内で核酸塩基が水素結合をすることで棒状の二次構造を形成しています。
今回発見されたウイロイドRNAはオベリスク（Obelisks）と名付けられ、人間の腸内容物のmetatranscriptome解析から得られました。ゲノムの大きさは1kbほど。核酸塩基の水素結合で棒状の構造をとっているようです。タンパク質を一つコードしていますが、その機能は不明です。類似のゲノムは便や口内細菌叢のmetatranscriptome解析からも発見され、その数、約3万種。しかも、口内細菌叢のmetatranscriptome解析の半数、腸のmetatranscriptome解析の10％から発見され、普遍的に人間の体内に存在しているようです。
注意しておかなければならない点があります。これらは塩基配列の断片から再構成されたゲノム。metatranscriptome解析のデータは塩基配列ですから、例えば、一つの配列の離れた場所に繰り返し配列があると、環状構造として誤認されやすくなります。オベリスクはそうしたバグを取り除いて発見されました。
しかも、実験室で培養していた連鎖球菌からも発見され、オベリスクは細菌に感染するウイロイドと推定されています。生物としてのウイロイドが見つかれば、実験室でオベリスクの生物学的な性質が明らかにできます。
細菌の体内エコシステムであった細菌叢にウイルスの他にウイロイドも追加されました。昨年の報告ではウイロイドとは違う構造の小さな環状一本鎖RNA（cccRNA）が多数見つかっています。cccRNAの中には酵素活性を持つリボザイムもあり、太古のRNAワールドを彷彿とさせます。
令和6年(2024) 4月6日 -No.117/9-
抗生物質は細菌感染症治療になくてはならない医薬品です。長い間、人類を苦しめてきた細菌感染症は抗生物質でほぼ撲滅されました。しかし、近年、細菌感染症の逆襲が始まっています。薬剤耐性菌です。薬剤耐性菌の蔓延は逆に抗生物質ビジネスを圧迫しています（Nature誌、2月29日）。
記事では淋病を扱っています。淋菌（Neisseria gonorrhoeae）は性感染症で、毎年１億人が感染しています。最近ではスーパー淋菌と呼ばれる多剤耐性菌が出現して社会問題になっています。このところ、耐性菌の出現が速すぎて新しい抗生物質の開発が間に合いません。また、WHOが中心となって展開している耐性菌撲滅キャンペーンが逆風となり、さらに、抗生物質の開発コストもうなぎのぼりのため、大手製薬会社は次々と抗生物質ビジネスから撤退しました。そんな中、２つの抗生物質の臨床試験がNPO主導で実施されました。
ゾリフロダシン（zoliflodacin）は米国のファルマシア社で淋病に対する抗生物質として開発されました。ファルマシア社はファイザー社に買収され、ファイザー社が抗生物質ビジネスから撤退することから、ゾリフロダシンの権利はイギリスのアストラゼネカ社に売却されました。その後、アストラゼネカ社も抗生物質ビジネスから撤退することを決め、ゾリフロダシンの権利は米国ベンチャーのエンタシス社に売却されました。エンタシス社は自社では開発しきることができず、結局、イノビア（Innovia）社の傘下に入ります。イノビア社はゾリフロダシンの開発の権利をジュネーブに本拠を置くNPO、Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP) に許諾しました。GARDPは政府やWHOの出資を受け、発展途上国の５カ国で第３相臨床試験を実施中です。
GARDPは貧しい国に安価で抗生物質を販売するためのNPOです。大企業で開発が中止された薬や高価で発展途上国でマーケットがないような薬の販売権利を買い取り、貧しい国で薬事承認を行って安価に供給する活動をしています。
もう一つの例はホスホラブコナゾール（fosravuconazole）。日本のエーザイが開発した抗生物質で、皮膚の感染症の抗生物質です。この抗生物質がラテンアメリカの風土病であるシャーガス病（Chagas disease）に効果があることが分かりました。シャーガス病は昆虫が媒介する寄生虫病で、南米では数百万人の患者がいます。が、しかし、抗生物質は高価で、南米では開発費が賄えません。そこでジュネーブに本拠を置くNPO、Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi)が臨床試験をかって出ました。DNDiはボリビアで臨床試験を実施しましたが、失敗しました。しかし、その成績に注目したスーダン政府は抗真菌薬として臨床試験を実施、３年の臨床試験を経て、承認しています。高価な抗真菌薬の代わりに安価に供給されています。
WHOが中心となっている耐性菌撲滅キャンペーンでは、耐性菌の出現を抑えるために抗生物質の適正使用（使用制限）が推進されています。この逆風に対して大手の製薬メーカーは抗生物質ビジネスを見限ったわけですが、その隙間を埋めるようにGARDPやDNDiといったNPOが活動を続けています。抗生物質には未来がない（医は算術）という風潮に対してNPOが患者を救う（医は仁術）ことになりつつあります。
令和6年(2024) 4月13日 -No.118/9-
風邪の症状は発熱、咳、鼻水、のどや関節の痛み、などなど。それはウイルスが呼吸器粘膜上で増殖して、組織が壊れるために起こる炎症反応によるものがほとんどです。発熱や関節の痛みはサイトカインによるもの。のどの痛みは喉の炎症によるもの。では、咳や鼻水などの上部気道の反応はどうでしょうか。今回は新型コロナウイルスと鼻水との関係です（Science誌、1月26日）。
鼻水は粘膜のあらゆるものを流し去る防衛反応と考えられますが、ウイルスにとっては子孫ウイルスを体外にまき散らすための好機ともなります。ウイルスの遺伝子に鼻水を分泌させるタンパク質がコードされているのでしょうか。新型コロナウイルスの研究から初めてタンパク分解酵素PLproが鼻水を誘導する作用があることが分かりました。
コロナウイルスは大きなプロプロテインと、普通サイズのウイルス粒子のタンパク質の遺伝子をコードします。最初は１つの大きなタンパク質（プロプロテイン）として翻訳されますが、中に含まれるタンパク質分解酵素活性によって切断され、普通サイズのタンパク質となって作用します。そのタンパク質分解酵素がPLproです。PLproタンパク質が感染細胞では細胞外に大量に分泌されることが着目点でした。
アレルギー物質などで鼻水を誘導するものの一つにタンパク質分解酵素があります。植物由来であったり、細菌由来であったり、由来は様々ですが、鼻の感覚神経に作用して鼻水を誘導します。新型コロナウイルスの症状にも大量の鼻水の分泌がありますから、PLproも同じ作用があるのではないか。
マウスにPLproタンパク質を含んだ溶液を鼻から注入すると、すぐに鼻水の分泌が始まり、量を増やすにつれ、鼻水の量も多くなりました。詳しく調べてみると、PLproタンパク質は痛みを感じる侵害受容器と呼ばれる感覚神経を刺激していることが分かりました。さらに別のコロナウイルスのPLproタンパク質を試すと、２種のうち、１つは鼻水の誘導作用があることが分かりました。
ウイルスにコードされるタンパク質分解酵素は抗ウイルス薬のターゲットとして研究開発されています。新型コロナウイルスでの数十の新薬が開発中です。この薬はおそらく鼻水の分泌を止め、症状を和らげますが、体内のウイルスの排泄は遅れることになります。薬を使うか否か。悩ましい問題です。
令和6年(2024) 4月20日 -No.119/9-
高病原性鳥インフルエンザウイルスがかつてない流行をしている記事を過去に紹介しました。clade 2.3.4.4bと分類されるH5N1型インフルエンザウイルスは世界中で２年以上にわたって流行しています。まず、シーズンを越えて流行していることが初めてです。２つ目は肉食動物をはじめとして哺乳類でも感染が報告されていることが異常です。そして、遂に牛の感染が報告されました（Science News、3月26日、4月5日）。
米国のテキサス、カンサス、ニューメキシコ州で病気の子牛からclade 2.3.4.4bと思われるH5N1型インフルエンザウイルスが分離されたと3月25日に発表がありました。おなじ農場で死んだ鳥も発見されています。3月の初めにはミネソタ州でヤギの感染も報告されていました。
鳥インフルエンザウイルスが牛から牛へと感染することは実証されていません。したがって感染経路の探索がなされました。すると、ミルクにウイルスが見つかりました。鼻汁や血液からは見つからなかったことからウイルスは牛の体内では増殖せず、ミルクを絞る器具から感染したのだろうと予想されました。
3月25日に最初に報告されてから4月5日時点で6州に拡大しています。あと、clade 2.3.4.4bではなく、3.13であることが分かりました。感染の拡大は由々しき事態です。野鳥が運んだのか、牛を輸送していることから人間が運んだのか、両方の可能性があります。そして、高病原性鳥インフルエンザが養鶏場に入り込めば、その養鶏場の鶏は全部処分され、被害は甚大になります。これは感染拡大を防止するための政策であり、過去に米国内だけで8500万羽が処分されています。
しかし、牛の場合は体内での感染増殖や牛から牛への感染が証明されていないことから米国政府は牛の処分はしないことを発表しました。また、ミルクから人への感染もリスクがないと発表しています。
牛への感染を機に、さまざまな感染源が改めて見直されています。渡り鳥が高病原性鳥インフルエンザウイルスの運び屋ですが、家畜では豚が感染することが分かっています。そのほか、猫や犬、ハトやカラスなども感染します。
日本の養鶏場ではインフルエンザウイルスの感染対策に頭を悩まし、コストもかけています。農林水産省でも対策の決め手に欠いています。もはやロシアンルーレットのような状況です。今回の感染源は人間の使う装置ですので、リスク対策に１項目が追加されそうです。卵の値段は当面下がりそうもありません。
令和6年(2024) 4月20日 -No.119/9-
ブラジルでデング熱の流行が起きています。今年の1，2月だけで100万人が感染し、390人の犠牲者が出ました（Nature誌、3月14日）。例年ですと、デング熱の流行は3月から5月ですので、ちょっと調べてみたら、今月までに300万人が感染、死者は1100人を超えているようです。記事によると、ブラジル政府は初めてデング熱ワクチンのキャンペーンに乗り出しました。
デング熱はデングウイルスによって引き起こされる病気で高熱と関節の痛みが特徴です。ネッタイシマカが媒介するので、衛生環境を整える必要があります。今回の流行はエルニーニョによる多雨と高温で蚊の大量発生があったとされました。そのほかにも都市部への人口流入に排水処理が間に合わないことが挙げられています。ネッタイシマカはきれいな水たまりでしか繁殖しないのですが、最近では下水などでも繁殖できる亜種が出現したようです。
デングウイルスには血清型が１～４の４種類あります。今まで、ブラジルでは血清型１もしくは２が流行しましたが、今回の流行は３，４も加わって、過去の免疫が効かないようです。
どこで登場したのが日本のタケダ社で製造販売されているQdengaというデング熱ワクチン。60%程度の発症防御効果であり、それも対1型、2型です。ブラジル政府は製造したすべてのワクチンを買い上げて全国でワクチン接種を行う予定です。しかし、今までそれほど売れてこなかったワクチンですので製造ラインが追い付いていません。サンパウロのワクチンメーカーが現在臨床試験に入っています。
それに加えてボルバキア細菌を感染させたネッタイシマカを自然界に放ち、蚊の媒介能力をそぐ作戦も実施されています。効果があったという報告ですが、広いブラジル全土に対してどのくらい期待できるものでしょうか。
デングウイルスは抗体を持っていると感染が促進されるというウイルスです。マクロファージなどの食細胞が感染ターゲットになります。ワクチンは病気を防ぐのかそれとも悪化させるのか。複数の血清型のデングウイルスが流行している中ではワクチンもあまり期待できそうにありません。
なら、どうする？
日本がやってきたように下水を完備し、たまり水を極力なくし、池にはコイや金魚など、ボウフラを好む魚を飼うことです。環境整備が一番のデング熱防止策になるというのが専門家の一致した意見です。
来週はGWで出かけますので２週間お休みします。次回の配信は5月18日の予定です。